Il male oscuro della medicina

“Prima del 1930 la medicina aiutava, forniva palliativi, lasciava fare alla natura, ma non sapeva modificare il corso delle malattie: se erano leggere guarivano, se erano gravi uccidevano.”  Questa affermazione di Jean Bernard, riportata da Daniel Bovet in un suo libro (Bovet, 1991), riflette un convincimento diffuso, ma errato. Nell'epoca moderna la svolta è venuta con due scoperte che hanno rivoluzionato la medicina ben prima dei sulfamidici, ai quali Jean Bernard si riferiva, e degli antibiotici, che sono arrivati poco dopo.

La prima scoperta è la cura dello scorbuto. Avviene nel 1747 ed ha come protagonista James Lind (1716-1794), un medico della marina britannica. Dopo essersi occupato del tifo e delle condizioni igieniche dei marinai, si concentra sullo scorbuto, che falcidiava i marinai di lungo corso manifestandosi con emorragie gengivali, caduta dei denti, feci sanguinolente e febbri violente, seguite da una prostrazione spesso mortale. Altri prima di lui avevano notato il valore curativo d'alcuni vegetali. Per esempio, nel 1553 l'esploratore Jacques Cartier (1491-1557), scopritore del Canada, aveva riportato la notizia che gli Indiani curavano lo scorbuto con un infuso di foglie fresche. Nel 1593 Richard Hawkins si era spinto fino a raccomandare ai marinai il succo d'agrumi. James Lind va oltre. Arruola un consistente numero di malati di scorbuto, li “randomizza”, come si direbbe oggi, ovvero li distribuisce in gruppi omogenei ad ognuno dei quali prescrive una diversa varietà di cibo fresco. È fortunato, il che non guasta mai, perché grazie agli scambi commerciali già vivaci con la Sicilia dispone d'agrumi, che in questa malattia manifestano un potente effetto curativo e preventivo.

È ragionevole pensare che James Lind abbia arruolato le sue cavie umane senza chiederne il consenso, ma sarebbe giudicato con indulgenza perfino oggi, in un'epoca nella quale il consenso libero e informato è imposto dalla legge. La sua è una “sperimentazione terapeutica”, nella quale le finalità conoscitive coincidono con un tentativo di cura che nel caso specifico è effettuato in una malattia grave, spesso letale. James Lind ricorre, inoltre, ad un rimedio d'origine naturale, collaudato da un uso alimentare consolidato. Al massimo, una spremuta d'agrumi può irritare la mucosa orale erosa dallo scorbuto, che è un inconveniente da poco.

James Lind non si ferma alla scoperta scientifica, ma si batte per tradurla in pratica e diffonderla. Chiede udienza alle autorità sanitarie del tempo e sollecita l'equivalente della moderna registrazione dei medicinali essenziali, da erogare gratuitamente. I suoi sforzi avranno successo nel 1795, un anno dopo la sua morte, quando l'Ammiragliato ordina che ogni nave della flotta britannica abbia a bordo un barile di succo d'agrumi. Da quel momento i casi di scorbuto nella marina britannica quasi scompaiono.

La seconda scoperta fondamentale riguarda la vaccinazione antivaiolosa, che è effettuata per la prima volta nel 1796 da Edward Jenner (1749 -1823). Al pari di Lind, è medico e studioso insieme. L'ultimo dei suoi trattati, pubblicato nel 1822, è dedicato alle migrazioni degli uccelli. Prima di lui le infezioni erano state combattute indirettamente, favorendo la salubrità dell'ambiente e degli alimenti con i provvedimenti igienici, come la bollitura dell'acqua potabile ed il drenaggio delle acque stagnanti. Edward Jenner scommette sulle capacità difensive dell'organismo. Ai suoi tempi era già noto che il vaiolo lascia, in chi lo supera, uno stato d'immunità legato, come si sarebbe scoperto molto dopo, alla mobilitazione del sistema immunitario. Fin dall'antichità c'erano stati, inoltre, vari tentativi d'evocare artificialmente questa immunità. Circa 3000 anni prima di lui i medici cinesi si erano serviti a questo scopo di scaglie pustolose prelevate dai malati di vaiolo e depositate nelle cavità nasali. Era una pratica efficace, ma rischiosa. Si sapeva, infine, che la varicella, una malattia relativamente mite causata da un virus della stessa famiglia conferisce una certa protezione anche contro il vaiolo. Nel 1721 Colman aveva proposto la “vaiolazione”, consistente nell'inoculazione di pus raccolto dai malati di varicella. Edward Jenner nota un fenomeno analogo nei mungitori, che sono esposti ad un'altra malattia simile al vaiolo, ma ancora più benigna della varicella. Conduce il primo esperimento su un bambino, inoculandogli prima il pus raccolto dai mungitori e, a distanza di due mesi, quello proveniente da un malato di vaiolo. Fortunatamente, il secondo non attecchisce.

È una scoperta ancora più importante della cura dello scorbuto, perché le epidemie di vaiolo arrivavano allora a sterminare fino al 30 per cento della popolazione. Edward Jenner, quindi, è giustamente famoso ed è facile imbattersi in monumenti che lo raffigurano. Pochi ricordano, però, che il suo studio clinico è metodologicamente meno rigoroso di quello di James Lind e più censurabile sul piano etico. La prima vaccinazione è effettuata su un ragazzo, non solo incapace d'esprimere un consenso libero e informato, ma anche esposto al rischio di contrarre una malattia grave, potenzialmente mortale, senza alcun vantaggio terapeutico immediato. Nel mondo contemporaneo, Edward Jenner avrebbe corso il rischio d'essere radiato dall'ordine dei medici ed incriminato. Dopo averlo biasimato, vale la pena di riflettere. Su un piatto della bilancia ci sono i diritti calpestati di un minore che ha rischiato di morire, ma sull'altro c'è la vita di milioni di persone che sono sopravissute per merito, diretto o indiretto, dell'esperimento di Jenner. I comportamenti iniqui vanno sempre condannati e combattuti, ma ciò non toglie che quelli ormai commessi possano essere nobilitati raccogliendone i frutti.

Per inciso io credo, riferendomi al dibattito sull'impiego nella ricerca degli embrioni non utilizzati per la fecondazione assistita, che fecondare un uovo condannandolo in partenza ad essere distrutto sia censurabile, perché comunque lo si voglia considerare esso contiene un progetto di vita che ha iniziato il suo corso. Credo, nello stesso tempo, che di fronte all'alternativa se distruggerlo o valorizzarne le cellule a favore di altri viventi, la scelta preferibile sia la seconda, non la prima.

Si noti che il vaiolo appartiene alle malattie virali, sostenute da microrganismi che entrano nelle cellule e le colonizzano, cosicché è difficile colpirli senza danneggiare anche l'organismo. Alla fine del 1700, inoltre, mancavano gli strumenti necessari per isolarli ed identificarli. Edward Jenner, ciononostante, ne sconfigge uno dei micidiali, imparando dalla natura a valorizzare le difese immunitarie del nostro organismo. Nessuno degli antibiotici e chemioterapici inventati in seguito si è dimostrato altrettanto efficace e sicuro. Circa 70 anni dopo, Louis Pasteur (1822-1895) realizza sia il vaccino contro la rabbia, che ha anche un valore terapeutico perché questa malattia si sviluppa lentamente, sia quello contro il carbonchio del pollo. La vaccinazione contro il tetano è messa a punto nella seconda metà del 1800 nei cavalli ed è impiegata nell'uomo su larga scala durante la Seconda Guerra Mondiale. Le altre arriveranno soprattutto nella seconda metà del 1900.

Ho citato queste due scoperte perché forniscono un esempio di sperimentazione condotta direttamente su fenomeni naturali, che vede l'uomo nella duplice veste di spettatore e di attore. Come spettatore egli raccoglie le segnalazioni precedenti riguardanti, nel caso dello scorbuto, il possibile ruolo dei cibi freschi e, nel caso del vaiolo, l'attivazione, ad opera delle infezioni, di difese immunitarie normalmente sopite. Come attore, parte da queste informazioni per impostare una seconda sperimentazione, che è anch'essa effettuata direttamente sul campo.

La cura dello scorbuto e il vaccino antivaioloso sono due tappe miliari nella storia della medicina sia in sé stesse, sia nei loro sviluppi successivi. La prima apre la strada al trattamento delle malattie causate dalla carenza di vitamine e altre sostanze d'origine alimentare essenziali per il funzionamento dell'organismo: sono essenziali quanto l'acqua, gli alimenti comuni e l'aria, ma sono state identificate con più difficoltà perché la loro mancanza non è accompagnata da sintomi altrettanto chiari e precoci quanto la fame e la sete. Oggi sappiamo che queste sostanze comprendono non solo le vitamine, ma anche alcuni minerali come il ferro, lo iodio e il rame; ne esistono certamente altre, inoltre, che appena ora cominciamo a intravedere, come la proteina coinvolta nella collagenopatia carenziale (Silvestrini,  2014). La seconda scoperta riguarda il sistema immunitario, che è un sistema difensivo avanzato, messo a punto nel corso dell'evoluzione. In seguito, si è imparato ad attivarlo anche contro molte altre infezioni ed esiste la possibilità concreta di servirsene anche in altre patologie, come quella tumorale.

I rimedi anticarenziali, tipicamente rappresentati dalle vitamine, ed i vaccini sono gli unici farmaci che hanno sconfitto o ridimensionato intere classi di malattie. Lo scorbuto, il rachitismo, la difterite e la poliomielite, per citarne quattro, sono diventati talmente rari, che un giovane medico può non incontrarli più nell'intero arco della sua vita professionale. Il vaiolo è addirittura scomparso dalla faccia della terra. Sono i farmaci d'origine naturale, o fisiologici come è preferibile chiamarli, frutto di una sperimentazione condotta dalla vita, prima che dall'uomo. All'inizio, tuttavia, sono stati impiegati sotto forma di preparazioni grezze, incostanti nella composizione e, conseguentemente, negli effetti. Per esempio, il succo d'agrumi conservato nei barili della flotta britannica si degradava ed inquinava facilmente. Il vaccino antivaioloso poteva contenere anche virus meno benigni di quello vaccinico, talvolta mortali. Le resistenze che Edward Jenner ha incontrato all'inizio da parte dei suoi colleghi non erano, sotto questo aspetto, ingiustificate. Per superare questi inconvenienti è stato necessario identificare i principi attivi delle preparazioni grezze, purificarli ed impiegarli o come tali o come indicatori dell'efficacia terapeutica e della sicurezza.

Purtroppo una preparazione grezza può contenere migliaia di sostanze, addirittura milioni o miliardi se si scende a livello di quelle attive a dosi dell'ordine del micro- o nano-grammo, che non sono insolite. Sottoporle tutte ad una sperimentazione sul campo sarebbe stata un'impresa impossibile. Avrebbe sollevato pesanti interrogativi sul piano etico, inoltre, perché avrebbe comportato il trattamento dei malati con sostanze che, nella maggior parte dei casi, sarebbero risultate inattive.

Il problema è stato risolto ricorrendo alla sperimentazione effettuata non sul campo, ma su modelli artificiali degli eventi naturali. All'inizio essa è stata condotta sull'animale, evocando artificialmente una condizione analoga alla corrispondente patologia naturale, ma più adatta allo studio sistematico di nuove sostanze. Per inciso, questo tipo di sperimentazione, va inclusa nella cosiddetta vivisezione, perché comporta sofferenze non inferiori a quelle causate dalla vera e propria dissezione chirurgica. Anche in questo caso, tuttavia, su un piatto della bilancia ci sono i diritti di viventi deboli ed indifesi, che vanno tutelati, ma sull'altro ci sono malattie invalidanti o mortali, dell'animale oltre che dell'uomo, che non sarebbe stato possibile affrontare in modo diverso (Silvestrini, 1999). All'ampia casistica citata in un documento del Comitato Nazionale per la Bioetica (CNB, 1997) aggiungo un solo caso, che mi sembra particolarmente dimostrativo. Nel 1911 Kazimierz Funk (1884-1967) isola la vitamina B1, detta anche tiamina, dall'integratore alimentare precedentemente usato dall'ammiraglio Takaki contro il beri beri. Ne ottiene fama ed onori, ma non sarebbe riuscito in questa impresa senza l'aiuto di Christiaan Eijkman (1858-1930), che riprodusse artificialmente questa malattia questa malattia nell'animale, facilitandone lo studio. Poi sono venute le prove in vitro effettuate su tessuti, cellule e, infine, su materiale biologico ancora più elementare.

Lo studio dei fenomeni naturali è impegnativo e non sempre fornisce le risposte che si cercano. In queste circostanze, si è fatto ricorso ad una sperimentazione diversa da quella sopra menzionata, perché attuata ricorrendo a modelli sperimentali riferiti a malattie non ancora abbastanza conosciute. Un caso tipico è quello dell'epilessia. Merrit e Putnam (1938) ebbero l'idea, quando ancora non se ne conoscevano le cause, di riprodurla artificialmente sottoponendo l'animale di laboratorio all'elettroshock, che evoca uno stato convulsivo simile a quello che si osserva in una particolare forma di questa malattia, chiamata “grande male”. Questo modello sperimentale consentì di provare un gran numero di sostanze, una delle quali mostrò una spiccata attività anticonvulsivante: è la difenilidantoina, prototipo dei moderni antiepilettici. In realtà sono anticonvulsivanti, più che antiepilettici nel senso pieno di questa parola, perché le convulsioni non sono altro che un sintomo della malattia.

Lo stesso approccio è stato seguito da altri ricercatori, che hanno riprodotto artificialmente in laboratorio svariate malattie. Ad esempio, la complessa patologia tumorale è stata simulata trapiantando in animali sani cellule cancerose ed ottenendo un quadro che riproduce la parte più appariscente della corrispondente patologia, ma non quella probabilmente più importante. Anche questo modello sperimentale è stato impiegato per setacciare numerosi composti, alcuni dei quali si sono rivelati attivi ed hanno poi trovato impiego in medicina. In qualche caso, questi modelli artificiali hanno avuto come punto di partenza non la malattia, ma i farmaci che la influenzavano: è successo ad esempio con l'antipsicotico clorpromazina, l'antidepressivo imipramina e l'acido acetilsalicilico. Questi modelli chiamati “drug shaped” (ad immagine dei farmaci) hanno consentito d'identificare medicamenti efficaci, più potenti e talvolta più sicuri di quelli preesistenti, ma incapaci di intervenire sulle cause delle malattie, che erano ed in gran parte sono rimaste oscure. Pur con questi rilievi critici, sarebbe ingiusto non riconoscere che questi medicamenti hanno consentito di trattare malattie, come l'epilessia, l'ipertensione, l'ulcera peptica, i tumori, i disturbi mentali ed altri ancora, quando ancora non se ne conoscevano le cause. Sarebbe altrettanto sbagliato, tuttavia, non denunciare i limiti dell'approccio sperimentale seguito per la loro identificazione. Questo stesso approccio, inoltre, ha moltiplicato il ricorso alla vivisezione, intesa nell'accezione precedentemente indicata.

Qui mi fermo, augurandomi che questi spunti di riflessione aprano un dibattito su questo tema.

Bibliografia

• CNB (Comitato Nazionale per la Bioetica). La sperimentazione dei farmaci. Dipartimento per l'Informazione e l'Editoria, Presidenza del Consiglio dei Ministri, 1992
• CNB (Comitato Nazionale per la Bioetica). Sperimentazione animale e salute dei viventi. Dipartimento per I'informazione e l'Editoria, Presidenza del Consiglio dei Ministri, 1997
• CNB (Comitato Nazionale per la Bioetica). Vaccinazioni. Dipartimento per l'Informazione e l'Editoria, Presidenza del Consiglio dei Ministri, 1995.
• Merritt H.H., Putnam T.J. A new series of anticonvulsant drugs tested by experiments on animals. Arch. Neurol. Psychiatry, 1938, 39: 1003-1015
• Silvestrini, B. La sperimentazione animale. Enciclopedia Italiana, Parte terza/Bioetica (1999)
• Silvestrini, B. Il Farmaco moderno. Un patto esemplare tra uomo e natura. Carocci Editore, 2014