Radioterapia post-operatoria del carcinoma della prostata: cosa e' certo e cosa e' da chiarire

Introduzione

Circa 1/3 dei pazienti sottoposti ad intervento di prostatectomia radicale, in caso di  adenocarcinoma prostatico, è destinato ad incorrere in una recidiva biochimica entro i 10 anni dall’ intervento. La radioterapia post-prostatectomia radicale ha un ruolo ormai ben definito nel trattamento del tumore della prostata localizzato. Recenti risultati, di diversi studi retrospettivi e di tre importanti studi prospettici randomizzati, di cui uno con lungo follow-up, hanno evidenziato l’impatto clinico della terapia radiante di completamento “precoce”, in presenza di fattori di rischio patologici come margini chirurgici positivi, extracapsularità ed infiltrazione delle vescicole seminali. Il vantaggio clinico è stato evidente anche in presenza di rialzo biochimico, in fase più “tardiva”, con intento di salvataggio.

Ma chi si avvantaggia di più dell’uso della radioterapia post-operatoria?

 Il rischio di recidiva per pazienti con uno solo dei fattori patologici “sfavorevoli”, come infiltrazione extracapsulare, compromissione delle vescicole seminali e margini di resezione infiltrati, varia dal 30% al 68%. Gli studi randomizzati, con più di 1000 pazienti arruolati, hanno dimostrato che la radioterapia diminuisce significativamente il rischio di malattia clinica evidente, di ricaduta biochimica e di necessità di successiva terapia ormonale, quest’ultima oltretutto gravata da una morbidità non trascurabile. Si suggerisce che la terapia adiuvante dovrebbe essere considerata in tutti i pazienti in cui l’esito isto-patologico della prostatectomia dimostra un alto rischio di recidiva locale; attendere un rialzo del PSA, prima di considerare la radioterapia, è considerato secondo autorevoli autori, un approccio senza supporto dalla letteratura .
Anche sulla variabile “tempo”, relativa alla distanza tra la prostatectomia radicale e l’inizio della radioterapia, sono in corso diverse discussioni scientifiche. Starebbe emergendo, da alcune serie, un possibile effetto meno vantaggioso quando la radioterapia è prescritta nell’immediato post-operatorio(entro i primi 60-90gg): la causa potrebbe essere un ridotto tempo a disposizione per il recupero funzionale-anatomico, immediatamente dopo la violazione chirurgica, con possibili correlazioni dirette con la minore tolleranza dei tessuti sani pelvici al trattamento radiante .
Una importante questione ancora aperta rimane il ruolo della “terapia ormonale” e le modalità di combinazione con la radioterapia post-operatoria. Il contributo clinico della terapia di deprivazione androgenica dopo o insieme alla radioterapia adiuvante, pur considerando gli sforzi di ricerca, è comunque ancora da chiarire.
 Abbastanza recentemente è emerso inoltre come il rischio di ricaduta, in pazienti sottoposti a prostatectomia radicale e non sottoposti a terapia radiante adiuvante, è prevalentemente locale con un sorprendente basso tasso di metastasi a distanza. Questa osservazione contribuisce a focalizzare l’interesse sulla “dose terapeutica ottimale” sul letto operatorio: da più ricerche è emerso chiaramente il rapporto di stretta correlazione tra dose di radioterapia ed efficacia del trattamento. Ciò nonostante, la dose normalmente consigliata nelle serie post-operatorie è 20-25% più bassa rispetto a quella adottata per l’irradiazione a scopo radicale(60-64 Gy versus 74-81 Gy). Alla base di queste scelte terapeutiche c’è, oltre al timore della tossicità attesa con dosi più alte sui tessuti sani, la considerazione che la quantità di malattia sub-microscopica residua è considerata, dopo la prostatectomia radicale, molti logaritmi inferiore, dal punto di vista numerico cellulare. Infatti, i due grandi studi randomizzati, EORTC 22911 e SWOG 8794, hanno investigato sul beneficio della radioterapia post-operatoria adottando dosi di 60-64 Gy. Solo pochi studi retrospettivi hanno riportato dosi maggiori nella serie adiuvante.
Il ruolo della “irradiazione della pelvi”, coinvolgente le aree dei linfonodi di drenaggio è ancora oggetto di dibattito, soprattutto nelle serie post-operatorie. Il razionale della indicazione è quello di sterilizzare micrometastasi occulte, così come avviene per altre patologie neoplastiche a rischio di diffusione linfonodale. Lo studio RTOG 9413 ha evidenziato un beneficio clinico in termini di sopravvivenza, libera da malattia e assoluta, nelle serie di radioterapia radicale associata a terapia ormonale neoadiuvante. Questa evidenza ha indotto molti radioterapisti a considerare il rapporto rischio/beneficio dell’introduzione della irradiazione precauzionale della pelvi in pazienti con malattia prostatica localmente avanzata. Una possibilità sarebbe quella di considerare selettivamente l’irradiazione della pelvi anche in fase post-operatoria, in pazienti candidati a radioterapia, adiuvante o di salvataggio, in caso di linfoadenectomia limitata e in presenza di fattori patologici di alto rischio di colonizzazione linfatica regionale. Dalla serie post-operatoria mono-istitutuzionale dell’Istituto San Raffaele, l’uso routinario di tecniche ad intensità modulata risulterebbe in una riduzione della incidenza cruda della tossicità acuta genito-urinaria, gastrointestinale alta e rettale; il maggiore vantaggio in termini di riduzione di tossicità intestinale è risultato soprattutto in caso di comparazione tra la Tomoterapia elicale (IMRT-IGRT) e la serie con tecnica tridimensionale (3DCRT). La riduzione drastica della tossicità è da addebitare, molto probabilmente, alla capacità della Tomoterapia, maggiore della IMRT statica con acceleratore lineare e ancora di più rispetto alla 3DCRT, nel risparmiare il retto e le anse intestinali dalle alte dosi.
L’uso clinico in aumento di “nuove tecnologie” di radioterapia, come “la radioterapia ad intensità modulata” (IMRT), ha migliorato, in alcune serie, i dati di tossicità riportati. Non c’è comunque ancora dimostrazione di un beneficio in termini clinici, rispetto alle tecniche standard.  L’ingresso della radioterapia a guida di immagine (IGRT), relativamente al possibile miglioramento sulla precisione della ripetitività del trattamento, ha conseguito una riduzione al minimo dei margini di set-up, come dimostrato da vari studi.
In conclusione, mentre ormai è acclarato il ruolo della radioterapia adiuvante in caso di fattori prognostici “sfavorevoli” come margini positivi, extracapsularità, infiltrazione delle vescicole, margini positivi e rialzo del PSA, rimangono ancora da definire importanti questioni come la giusta “dose”, il “timing” più corretto per minimizzare gli effetti collaterali in fase adiuvante, i volumi da irradiare, la associazione con la terapia ormonale. Sebbene tecniche e tecnologie innovative quali l’IMRT e L’IGRT, nelle loro varie declinazioni (Tomoterapia, Linac, ecc), avrebbero dimostrato un miglioramento della tossicità acuta al trattamento, rimane ad oggi non definibile l’impatto sull’incremento di efficacia, rispetto alle tecniche convenzionali.

Bibliografia

 Hull GW, Rabbani F, Abbas F, et al: Cancer control with radical prostatectomy alone in 1,000 consecutive patients. J Urol 167:528-534, 2002.

•  Bolla M, van Poppel H, Collette L. Postoperative radiotherapy after radical prostatectomy: a randomised controlled trial (EORTC trial 22911). Lancet 2005;366:572-8.

• Thompson Jr IM, Tangen CM, Paradelo J, et al. Adjuvant radiotherapy for pathologically advanced prostate cancer: a randomized clinical trial. JAMA 2006;296:2329–35.

•  Wiegel T, Bottke D, Willich N, et al. Phase III results of adjuvant radiotherapy (RT) versus ‘‘wait and see’’ in patients with pT3 prostate cancer following radical prostatectomy (RP),(ARO 96-02/AUO AP 09/95). J Clin Oncol 2005;23:4513.

• Thompson IA, Tangen CM, Paradelo J, et al. Adjuvant Radiotherapy for Pathological T3N0M0 Prostate Cancer Significantly Reduces Risk of Metastases and Improves Survival: Long-Term Followup of a Randomized Clinical Trial J Urol 2009, in press.

•  Gregory P. Swanson, M.D.a,b,*, Ian M. Thompson, M.D.b, Urologic Oncology: Seminars and Original Investigations 25 (2007) 515–519 Adjuvant radiotherapy for high-risk patients following radical prostatectomy.

•  Swanson GP, Hussey MA, Tangen CM, et al. Predominant treatment failure in postprostatectomy patients is local: analysis of patterns of treatment failure in SWOG 8794.  J Clin Oncol 2007; 25:2225-9.

•  Kuban DA, Tucker SL, Dong L, et al. Long-term results of the M. D. Anderson randomized dose-escalation trial for prostate cancer.  Int J Radiat Oncol Biol Phys 2008; 70:67-74.

•  Zelefsky MJ, Leibel SA, Gaudin PB, et al. Dose escalation with three-dimensional conformal radiation therapy affects the outcome in prostate cancer.  Int J Radiat Oncol Biol Phys 1998; 41:491-500.

•  Valicenti RK, Gomella LG, Ismail M, Mulholland SG, Petersen RO, Corn BW. Effect of higher radiation dose on biochemical control after radical prostatectomy for PT3N0 prostate cancer.  Int.J Radiat.Oncol Biol.Phys. 1998; 42:501-6.

•  Valicenti RK, Gomella LG, Ismail M, et al. Durable efficacy of early postoperative radiation therapy for high-risk pT3N0 prostate cancer: the importance of radiation dose.  Urology. 1998; 52:1034-40

•  Cozzarini C, Fiorino C, Montorsi F, Alongi F, Da Pozzo L.F, Bolognesi a, Freschi M, Guazzoni G, Roscigno M,scattoni V, Rigatti P, Di Muzio N. The need for High radiation doses(>=70Gy) in early post-operative irradiation after radical prostatectomy. A mono institutional analysis on 334 consecutive high risk patients. AIRO 2008 Milano. Tumori, volume 7, suppl. 2, 2008.

•  Eulau SM, Tate DJ, Stamey TA, Bagshaw MA, Hancock SL. Effect of combined transient androgen deprivation and irradiation following radical prostatectomy for prostatic cancer.  Int J Radiat Oncol Biol Phys 1998; 41:735-40.

• King CR, Presti JCJ, Gill H, Brooks J, Hancock SL. Radiotherapy after radical prostatectomy: does transient androgen suppression improve outcomes?  Int J Radiat Oncol Biol Phys 2004; 59:341-7.

•  Jereczek-Fossa BA, Zerini D, Vavassori A, et al. Sooner or Later? Outcome Analysis of 431 Prostate Cancer Patients Treated with Postoperative or Salvage Radiotherapy. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2008; (in press).

•  Poortmans P, Bossi A, Vandeputte K, et al. Guidelines for target volume definition in post-operative radiotherapy for prostate cancer, on behalf of the EORTC Radiation Oncology Group. Radiat Oncol 2007; 84:121-27.

•  Roach M, DeSilvio C, Lawton CA, et al. Phase III trial comparing whole-pelvic versus prostate-only radiotherapy and neoadjuvant versus adjuvant combined androgen suppression: Radiation Therapy Oncology Group 9413. J Clin Oncol 2003; 21:1904-11.

•  Alongi F, Fiorino C, Cozzarini C, Perna L, Di muzio N, Borggi S, Calandrino R, Fazio F. Acute toxicity comparison between IMRT, Tomotherapy and 3dCRT in the treatment of pelvic nodes during post operative radiation therapy for high and intermediate localised prostate cancer. Int J Radiat Oncol Biol Phys Vol 72 suppl 1. (Abstract ASTRO 2008 Boston).

•  Cavey ML, Bayouth JE, Colman M et al. IMRT to escalate the dose to the prostate while treating the pelvic nodes.  Strahlenther Onkol 2005;181:431-441.

•  Fiorino C, Alongi F, Broggi S, Cattaneo M, Cozzarini C, Di Muzio N,  Maggiulli E, Mangili P, Perna L, Valdagni R, Fazio F, Calandrino R. Physics aspects of Prostate tomotherapy: Planning Optimization and Image-Guided Issues. Acta Oncol. 2008;47(7):1309-16.

• Fiorino C, Di Muzio N, Broggi G, Cozzarini C, Maggiulli E, Alongi F, Valdagni R,   Ferruccio F, Calandrino R. Evidence of limited motion of the prostate by carefully emptying the rectum as  assessed by daily MVCT image-guidance with Helical Tomotherapy. International Journal of Radiation Oncology Biology Physics. Mar 26 2008.