Basi neurobiologiche del disturbo depressivo

1. Introduzione

Il Disturbo Depressivo rappresenta la patologia più diffusa al mondo dopo quelle cardiovascolari (Murray et Lopez, 1996). Malgrado l'importanza che riveste nella nostra società, i fattori che causano il disturbo e la conoscenza di cui si dispone è spesso carente e frammentata.

 

In un periodo in cui i mezzi di comunicazione digitale faticano ad offrire al pubblico informazioni realmente attendibili, l'importanza che riveste il fornire al lettore informazioni corrette e scientificamente fondate su questa delicata condizione psico-emotiva appare oggi più centrale che mai.

 

Il presente articolo si pone dunque l'obiettivo di passare in rassegna la letteratura scientifica esistente al fine di offrire al lettore una panoramica generale, benché non esaustiva, di questo disturbo. 

 

2. Alterazioni Neurochimiche

Le ricerche hanno messo in evidenza la presenza di alterazioni a carico di diversi sistemi biologici che agiscono nel cervello portando al rilascio di sostanze neurochimiche utili alla crescita delle cellule nervose (neurotrofine), al mantenimento delle funzioni dell’organismo (ormoni) e alla comunicazione tra i neuroni (neurotrasmettitori). 

 

2.1. Neurotrofine

Recenti studi animali (Berton et al., 2006) e clinici (Karege et al., 2005) hanno riportato che il Disturbo Depressivo è associato alla presenza di una riduzione dei livello del Brain-Derived Neurotrophic Factor (BDNF), una neurotrofina che regola la sopravvivenza dei neuroni (Manji et al. 2001).

 

2.2. Ormoni

Numerose ricerche indicano la presenza di un incremento dei livelli degli ormoni di rilascio della Corticotropina e della Tireotropina, come pure un incremento del principale ormone implicato nella risposta di stress, il Cortisolo (Dunlop et Nemeroff, 2009). Alterazioni simili si riscontrano anche per le concentrazioni dell’ormone della crescita, benché con un minore grado di accortezza circa la natura di tale alterazione.

 

2.3. Neurotrasmettitori

Tra i principali neurotrasmettitori coinvolti nel Disturbo Depressivo si trovano i seguenti:

• Serotonina: è implicata in diverse funzioni, come la regolazione dell'umore, dei ritmi sonno/veglia, delle funzioni sessuali e dell'appetito. Gli studi confermano la presenza di una disregolazione nella trasmissione di questo neurotrasmettitore (Dunlop et Nemeroff, 2009).

 

• Noradrenalina: è implicata nelle risposte di attacco e fuga, dove agisce incrementando l’attività del sistema nervoso simpatico, comportando un aumento dell’attività cardiovascolare e del tono muscolare. Le evidenze scientifiche confermano la presenza di un’alterazione di questo sistema di neurotrasmissione (Dunlop et Nemeroff, 2009).

 

• Dopamina: è implicata nei processi che sottendono la capacità di aspettarsi qualcosa di positivo, e come tale riveste un ruolo centrale nella motivazione. Allo stato attuale non è chiaro se il disturbo si associ o meno ad una disregolazione del rilascio di questo neurotrasmettitore. Fatta eccezione per il Disturbo Depressivo con caratteristiche psicotiche, per il quale risulta confermata la presenza di un incremento nella trasmissione dopaminergica (Devanand et al., 1985), gli studi hanno prodotto risultati contrastanti. Le evidenze più solide mostrano la presenza di una ridotta trasmissione di dopamina esclusivamente per quei sottotipi di Disturbo Depressivo in cui è presente un’alterazione nelle funzioni motorie (Martinot et al., 2001).

 

• Glutammato: è considerato il principale neurotrasmettitore eccitatorio del cervello. Diversi studi hanno messo in evidenza la presenza di un’alterazione nella sua trasmissione, manifestantesi probabilmente in una sovra-espressione del suo rilascio da parte dei neuroni (Zarate et al., 2006).

 

• GABA: è considerato il principale neurotrasmettitore inibitorio del cervello. In letteratura si riscontrano studi che evidenziano la presenza di un’alterazione nella sua trasmissione (Bajbouj et al., 2006), probabilmente alla base dell’incremento di attività del sistema glutammatergico e/o della disregolazione della Corteccia Cerebrale.

 

3. Alterazioni psicofisiologiche

Diversi studi mostrano che il Disturbo Depressivo si associa ad alterazioni in diversi parametri psicofisiologici, quali la frequenza cardiaca (Lahmeyer et Bellur, 1987), la pressione arteriosa (Bruno et al., 1983), l’attività elettrica dei muscoli (es., zigomatico, corrugatore), la conduttanza elettrica della pelle (Donat et McCullough, 1983) e l’attività elettrica del cervello quando sottoposto a stimoli esterni (Diner et al., 1985).

 

Capitolo a parte merita il sonno, solitamente disturbato nelle persone alle prese con il disturbo. Dai diversi studi emerge infatti come i pazienti depressi presentano:

• un incremento del tempo necessario per addormentarsi (Peterson et Benca, 2006) associato ad una minore riduzione dell'attività di specifiche regioni cerebrali, come il talamo e le cortecce frontali e parietali (Germain et al., 2004). Solitamente è riferito nei termini di insonnia;
• un incremento della frammentazione del sonno, spesso interrotto da frequenti risvegli notturni;
• una riduzione della durata del sonno NREM, specialmente degli stadi III e IV (Peterson et Benca, 2006);
• un incremento della percentuale del sonno REM, spesso associata ad un aumento dell'attività del cervello, specialmente a livello del tronco dell’encefalo, del sistema limbico e delle cortecce cerebrali (Nofzinger et al., 2004)

 

A riprova dell’importanza che il sonno riveste nel Disturbo Depressivo vi sarebbe la gran mole di dati in letteratura che mostrano come molti farmaci antidepressivi agiscano riducendo il sonno REM tanto negli animali, quanto nell’uomo.

 

 

4. Alterazioni della struttura del cervello

In letteratura è possibile rintracciare diversi studi che indicano come nei pazienti alle prese con un Disturbo Depressivo siano presenti delle alterazioni nella struttura del cervello. I dati in nostro possesso non consentono ad oggi di comprendere se le alterazioni riscontrate siano causa o conseguenza del disturbo. Tuttavia, il fatto che molte delle anomalie riscontrate siano state identificate principalmente nei pazienti alle prese con una lunga storia del disturbo (Gotlib et Hamilton, 2008) lascia supporre che le alterazioni della struttura del cervello siano una conseguenza, più che la causa, del Disturbo Depressivo.

 

Tra le alterazioni per le quali i dati appaiono più consistenti si trovano:

• la presenza di un ingrandimento delle strutture cerebrali (ipofisi) e delle ghiandole (corticale surrenale) implicate nelle risposte di stress (Nemeroff et al., 1992), spesso correlato all’intensità dei sintomi depressivi (Rubin et al., 1995).

 

• la presenza di una significativa riduzione nel volume delle porzioni del cervello deputate alla codifica, al consolidamento e al recupero delle informazioni dalla memoria (ippocampo) (Neumeister et Drevets, 2005), spesso correlata alla durata del Disturbo Depressivo (MacQueen et al., 2003);

 

• la presenza di un decremento di quasi il 50% del volume della Corteccia Cingolata nelle persone alle prese con una lunga storia di Disturbo Depressivo (Drevets et al., 1997).

 

5. Alterazioni della funzionalità del cervello

Si registrano numerosi studi che riportano alterazioni nel grado di attivazione di diverse strutture cerebrali. I risultati più solidi appaiono quelli relativi alle seguenti regioni del cervello:

• Amigdala: struttura implicata nel riconoscimento di stimoli rilevanti per l’organismo. Gli studi mostrano come questa si attivi più facilmente nelle persone alle prese con un Disturbo Depressivo in presenza di parole (Fossati et al., 2003) o volti (Sheline et al., 2001) esprimenti emozioni negative, specialmente nelle prime fasi del disturbo. Tale iper-reattività tende a ridursi a seguito dell’assunzione di farmaci antidepressivi SSRI (Fu et al., 2004) o di un Trattamento Cognitivo Comportamentale (Siegle et al., 2006), come pure a seguito del protrarsi del disturbo per supposti motivi di neurodegenerazione (Frodl et al., 2003).

 

• Corteccia Prefrontale Dorsolaterale: porzione della corteccia che sostiene processi cognitivi complessi, quali la presa di decisioni, il controllo delle emozioni e il coordinamento delle azioni finalizzate al raggiungimento dei propri obiettivi personali. Gli studi mostrano sia come tale regione è meno attiva nelle persone con Disturbo Depressivo (Fales et al., 2008), sia che tale alterazione è inversamente correlata all'intensità dei sintomi depressivi (Ketter et al., 1996).

 

• Corteccia Cingolata Anteriore subgenuale: regione del cervello deputata a rilevare i possibili conflitti presenti tra il risultato atteso e quello ottenuto. Gli studi indicano che tale regione sia inizialmente iperattiva nelle persone alle prese con un Disturbo Depressivo (Gotlib et Hamilton, 2008), per poi spegnersi progressivamente col persistere dei sintomi (Botterton et al., 2002). Recenti studi hanno riportato dei miglioramenti nella sintomatologia depressiva resistente a trattamento nei 4/6 dei pazienti a cui era stata ridotta l’attività di quest’area per mezzo della stimolazione cerebrale profonda (Mayberg et al., 2005).

 

• Asse Ipotalamo-Ipofisi-Tiroide: circuito cerebrale deputato alla regolazione del metabolismo attraverso il rilascio di ormoni. Nonostante diversi studi mostrino come condizioni mediche che impattano in questo circuito producono una sintomatologia analoga a quella del Disturbo Depressivo (es., ipotiroidismo), allo stato attuale non è chiaro se nei pazienti alle prese con il disturbo sia presente un’alterazione di questo circuito (Dunlop et Nemeroff, 2009).

 

6. Alterazioni dei processi cognitivi

 

6.1. Attenzione

Alcuni studi indicano che le persone alle prese con un Disturbo Depressivo focalizzano maggiormente la propria attenzione verso stimoli interni (es., pensieri), presumibilmente per finalità auto-valutative (Ingram, 1990). Sembra inoltre che, a seguito della percezione di stimoli negativi, i pazienti tendano a mantenere la propria attenzione su tali stimoli per tempi superiori rispetto alle persone non affette dal disturbo (Gotlib et Joorman, 2010).

 

Tali alterazioni sembrano dipendere dalla presenza di una tendenza cognitiva a ricercare e mantenere l’attenzione verso informazioni a favore dei propri convincimenti negativi sul sé, sul mondo e sul futuro, e a prestare di contro meno attenzione verso informazioni che potrebbero sconfermare tali convincimenti (Panzarella et al., 1999).

 

6.2. Memoria

Persone con una lunga storia di Disturbo Depressivo tendono a ricordare più facilmente informazioni negative e con più difficoltà informazioni positive (Mathews et MacLeod, 2002), presumibilmente per il bisogno implicito di salvaguardare la propria visione negativa di Sé, del mondo e del futuro (Panzarella et al., 1999). Da diversi studi si evince, in aggiunta, come la capacità di rievocare informazioni venga più facilmente distorta nei pazienti depressi a seguito della percezione di un tono dell’umore triste (Hedlund et Rude, 1995).

 

6.3. Emozioni

Dai resoconti clinici emerge come spesso le persone alle prese con un Disturbo Depressivo vivano con grande panico e ansia il provare emozioni negative, prime tra tutte la tristezza, la rabbia e il senso di colpa.

Nello specifico, sembra che l’avversione per la tristezza dipenda dalla percezione di incontrollabilità di questa emozione, ritenuta impropriamente un campanello d’allarme per la ricaduta in un nuovo Episodio Depressivo.

 

L’avversione per la rabbia si spiega invece con la presenza di convinzioni implicite circa il valore negativo di tale emozione, non agita mai espressamente se non in modo disfunzionale (es., rabbia verso se stessi, esplosioni di rabbia).

Infine, la letteratura sul Disturbo Depressivo suggerisce che le persone depresse siano più suscettibili a specifiche forme di colpa (Rainone et al., 2018), quali:

• il senso di colpa altruistico, ossia la percezione di non aver fatto abbastanza per aiutare un’altra persona a vedere ridotta la propria sofferenza;
• il senso di colpa del sopravvissuto, ossia la percezione che eventi fortuiti e immeritati capitati alla propria persona comportino la sfortuna di un’altra persona;
• il senso di colpa da separazione, ossia la percezione che, all’acquisizione di una propria autonomia e felicità, segua la sofferenza delle persone con le quali si è stabilito un legame affettivo significativo
• il senso di colpa da eccessiva responsabilità, ossia la percezione di dover aiutare l’altro a motivo della convinzione di disporre di un potere nel determinare il benessere altrui superiore rispetto a quello di cui in realtà si disporrebbe.

 

6.4. Ragionamento

Alcuni studi sembrano confermare che le persone alle prese con un Disturbo Depressivo tendono ad attribuire il raggiungimento di successi personali alla presenza di fattori causali esterni (Alloy et Abramson, 1988).

 

Tale scoperta ha portato per lungo tempo i ricercatori a ritenere che il ragionamento adottato dalle persone depresse fosse meno realistico e oggettivo di quello delle persone sane, benché studi più recenti stiano sconfermando tale aspettativa.

 

Emerge infatti che, seppure le persone sofferenti del disturbo attribuiscano una minore responsabilità personale al raggiungimento dei propri successi, le persone sane si comportano sovrastimando il reale controllo posseduto nel determinarli (illusione di controllo). Sotto questa luce, pertanto, i ricercatori hanno avanzato l'ipotesi che le persone depresse, al contrario, adottino un ragionamento più realistico rispetto a quello delle persone non depresse in riferimento al reale grado di controllo posseduto nel determinare eventi positivi (realismo depressivo), non mostrando la tipica “illusione di controllo” che, nelle persone sane, agisce a salvaguardia della propria autostima ed autoefficacia.

 

La maggiore “razionalità” del ragionamento che contraddistingue le persone alle prese con un Disturbo Depressivo, tuttavia, si estenderebbe unicamente per gli eventi positivi. Al contrario, tale logica andrebbe a capovolgersi in presenza di insuccessi propri o altrui, dove invece sembra più forte la tendenza a credere di possedere un maggiore potere nel determinare simili eventi negativi (Johnson-Laird et al., 2006).

 

A ciò si dovrebbero le errate interpretazioni dello stato mentale altrui riportate spesso dai pazienti depressi (Schreiter et al., 2013), compromettenti non di rado la loro capacità di entrare in relazione con gli altri.

 

7. Conclusioni

Nel presente articolo sono state analizzate le diverse evidenze che ad oggi si dispongono circa le basi neuro-biologiche del Disturbo Depressivo. Una corretta conoscenza di questa delicata condizione psicologica ed emotiva è utile tanto al clinico, quanto al paziente per vedere ridotto il proprio disagio. 

 

 

Bibliografia

1. Alloy, L.B. et Abramson, L.Y. (1988). Depressive realism: Four theoretical perspectives. In L.B. Alloy (a cura di), Cognitive processes in depression (p. 223–265). The Guilford Press.
2. Bajbouj, M. Lisanby, S.H., Lang, U., Danker-Hopfe, H., Heuser, I. et Neu, P. (2006). Evidence for impaired cortical inhibition in patients with unipolar major depression. Biological Psychiatry, 59, 395-400.
3. Berton, O., McClung, C.A., Dileone, R.J., Krishnan, V., Renthal, W., Russo, S.J., Graham, D., Tsankova, N.M., Bolanos, C.A., Rios, M., Monteggia, L.M., Self, D.W. et Nestler, E.J. (2006). Essential role of BDNF in the mesolimbic dopamine pathway in social defeat stress. Science, 311, 864-868.
4. Botterton, K., Raichle, M.E., Drevets, W.C., Health, A. et Todd, R.D. (2002). Volumetric reduction in left subgenual prefrontal cortex in early onset depression. Biological Psychiatry, 51, 342-344.
5. Bruno, R.L., Myers, S.J. et Glassman, A.H. (1983). A correlational study of cardiovascular autonomic functioning and unipolar depression. Biological Psychiatry, 18, 227-235.
6. Devanand, D.P., Bower, M.B., Hoffman, F.J. et Nelson, J.C. (1985). Elevated plasma homovanillic acid levels in depressed females with melancholia and psychosis. Psychiatry Research, 15, 1-4.
7. Diner, B., Holcomb, P. et Dykman, R. (1985). P300 in major depressive disoders. Psychiatry Research, 15, 175-184.
8. Donat, D.C. et McCullough, J.P. (1983). Psychophysiological discriminants of depression at rest and in response to stress. Journal of Clinical Psychology, 39, 315-320.
9. Drevets, W.C., Price, J.L., Simpson, J.R., Todd, R.D., Reich, T., Vannier, M. et Raichle, M.E. (1997). Subgenual prefrontal cortex abnormalities in mood disorders. Nature, 386, 824-827.
10. Dunlop, B.W. et Nemeroff, C.B. (2009). Depression. In Berntson, G.G., Cacioppo, J.T. (a cura di), Handook of neuroscience for behavioral sciences (pp. 1060-1089). United Stated: John Wiley & Sons.
11. Fales, C.L., Barch, D.M., Rundle, M.M., Mintun, M.A., Snyder, A.Z., Cohen, J.D., Mathews, J. et Sheline, Y.L. (2008) Altered emotional interference processing in affective and cognitive-control brain circuitry in major depression. Biological Psychiatry, 63, 377-384.
12. Fossati, P., Hevenor, S.J., Graham, S.J., Grady, C., Keightley, M.L., Craik, F. et Mayberg, H. (2003). In search of the emotional self: An fMRI study using positive and negative emotional words. American Journal of Psychiatry, 160, 1938-1945.
13. Frodl, T., Meisenzahl, E.M., Zetzsche, T., Born, C., Jager, M., Groll, C., Bottlender, R., Leinsinger, G. et Moller, H.J. (2003). Larger amygdale volumes in first depressive episodes as compare to recurrent major depression and healthy control subjects. Biological Psychiatry, 15, 338-344.
14. Fu, C.H., Williams, S.C., Cleare, A.J., Brammer, M.J., Walsh, N.D., Kim, J., Andrew, C.M., Pich, E.M., Williams, P.M., Reed, L.J., Mitterschiffthaler, M.T., Suckling, J. et Bullmore, E.T. (2004). Attenuation of the neural response to sad faces in major depression by antidepressant treatment: A prospective, event-related functional magnetic resonance imaging study. Archives of General Psychiatry, 61, 877-889.
15. Germain, A., Nofzinger, E.A., Kupfer, D.J. et Buysse, D.J. (2004). Neurobiology of non-REM sleep in depression: Further evidence for hypofrontality and thalamic dysregulation. American Journal of Psychiatry, 161, 1856-1863.
16. Gotlib, I.H. et Hamilton, J.P. (2008). Neuroimaging and depression: Current status and unresolved issues. Current Directions in Psychological Science, 17, 159-163.
17. Gotlib, I.H. et Joormann, J. (2010). Cognition and depression: Current status and future directions. Annual Review of Clinical Psychology, 6, 285-312.
18. Hedlund, S. et Rude, S.S. (1995). Evidence of latent depressive schemas in formerly depressed individuals. Journal of Abnormal Psychology, 104, 517-525.
19. Ingram, R.E. (1990). Self-focused attention in clinical disoders: review and a conceptual model. Psychological Bulletin, 107, 156-176.
20. Johnson-Laird, P.N., Mancini, F. et Gangemi, A. (2006). A hyper-emotion theory of psychological illnesses. Psychological Review, 113, 822-841.
21. Karege, F., Bondolfi, G., Gervasoni, N., Schwald, M., Aubry, J.M. et Bertschy, G. (2005). Low brain-derived neurotrophic factor (BDNF) levels in serum of depressed patients probably results from lowered platelet BDNF release unrelated to platelet reactivity. Biological Psychiatry, 57, 1068-1772.
22. Ketter, T.A., George, M.S., Kimbrell, T.A., Benson, B.A. et Post, R.M. (1996). Functional brain imaging, limbic function, and affective disorders. Neuroscientist, 2, 55-65.
23. Lahmeyer, H.W. et Bellur, S.N. (1987). Cardiac regulation and depression. Journal of Psychiatric Research, 7, 89-100.
24. MacQueen, G.M., Campbell, S., McEwen, B.S., Macdonald, K., Amano, S., Joffe, R.T., Nahmias, C. et Young, L.T. (2003). Course of illness, hippocampal function, and hippocampal volume in major depression. Proceedings of the National Academy of Sciences, 100, 1387-1392. 
25. Manji, H.K., Drevets, W.C. et Charney, D.S. (2001). The cellular neurobiology of depression. Nature Medicine, 7, 541-547.
26. Martinot, M., Bragulat, V., Artiges, E., Dollé, F., Hinnen, F., Jouvent, R. et Martinot, J. (2001). Decreased presynaptic dopamine function in the left caudate of depressed patients with affective flattening and psychomotor retardation. American Journal of Pychiatry, 158, 314-316.
27. Mathews., A. et MacLeod, C. (2002). Induced processing biases have causal effects on anxiety. Cognition and Emotion, 16, 331–354.
28. Mayberg, H.S., Lozano, A.M., Voon, V., McNeely, H.E., Seminowicz, D., Hamani, C., Schwalb, J.M. et Kennedy, S.H. (2005). Deep brain stimulation for treatment-resistant depression. Neuron, 45, 651-660.
29. Murray, C.J.L. et Lopez, A.D. (1996). The global burden of disease: A comprehensive assessment of mortality and disability from diseases, injuries, and risk factors in 1990 and projected to 2020. Cambridge: Harvard University Press.
30. Nemeroff, C.B., Krishnan, K.R., Reed, D., Leder, R., Beam, C. et Dannick, N.R. (1992). Adrenal gland enlargement in major depression: A computed tomographic study. Archives of General Psychiatry, 49, 384-387.
31. Neumeister, A., Konstantinidis, A., Stastny, J., Schwarz, M.J., Vitouch, O., Willeit, M. et al. (2002). Association between the serotonin transporter gene promoter polymorphism (5-HTTLPR) and behavioral responses to tryptophan depletion in healthy women with and without family history of depression. Archives of General Psychiatry, 59, 613-620.
32. Nofzinger, E.A., Buysse, D.J., Germain, A., Carter, C., Luna, B., Price, J.C., Meltzer, C.C., Miewald, J.M., Reynolds, C.F. et Kupfer, D.J. (2004). Increased activation of anterior paralimbic and executive cortex from waking to rapid eye movement sleep in depression. Archives of General Psychiatry, 61, 695-702.
33. Panzarella, C., Alloy, L.B., Abramson, L.Y.et Klein, K. (1999). Cognitive contributions to mental illness and mental health. In F.T., Durso (a cura di), Handbook of applied cognitions. Wiley.
34. Peterson, M.J. et Benca, R.M. (2006). Sleep in mood disorders. Psychiatric Clinics of North America, 29, 1009-1032.
35. Rainone, A., Miraldi, M. et Mancini, F. (2018). Altruismo e depressione. In A., Rainone, F. Mancini (2018), La mente depressa. Comprendere e curare la depressione con la terapia cognitiva (pp. 182-197). Milano: Franco Angeli.
36. Rubin, R.T., Phillips, J.J., Sadow, T.F. et McCracken, J.T. (1995). Adrenal gland volume in major depression: Increase during the depressive episode and decrease with successful treatment. Archives of General Psychiatry, 52, 213-218.
37. Schreiter, S., Pijnenborg, G.H. et Aan Het Rot, A. (2013). Empathy in adults with clinical or subclinical depressive symptoms. Journal of Affective Disorders, 150, 1-16.
38. Sheline, Y.I., Barch, D.M., Donnelly, J.M., Ollinger, J.M., Snyder, A.Z. et Mintun, M.A. (2001). Increased amygdale response to masked emotional faces in depressed subjects resolves with antidepressant treatment: An fMRI study. Biological Psychiatry, 50, 651-658.
39. Siegle, G.J., Carter, C.S. et Thase, M.R. (2006). FMRI predicts recovery in cognitive behavioral therapy for unipolar depression. American Journal of Psychiatry, 163, 735-738.
40. Zarate, C.A., Singh, J.B., Carlson, P.J., Brutsche, N.E., Ameli, R., Luckenbaugh, D.A., Charney, D.S. et Manjii, H.K. (2006). A randomized trial of an N-methyl-D-aspartate antagonist in treatment-resistant major depression. Neuron, 45, 11-16.

Data pubblicazione: 19 febbraio 2020 Ultimo aggiornamento: 28 febbraio 2020