Sclerosi Multipla: le terapie del futuro

Nel corso degli ultimi 2 decenni, l'introduzione di diversi agenti immunomodulanti e immunosoppressori (IFN-β, glatiramer acetato, mitoxantrone e Natalizumab) per il trattamento della sclerosi multipla ha cambiato il corso naturale di questa malattia considerata fino a pochi anni fa incurabile.

Nuovi farmaci, comunque, accreditati di grosse potenzialità sono in avanzata fase di sperimentazione e rappresenteranno nel breve periodo la nuova frontiera terapeutica della malattia.

Questi agenti sono rappresentati soprattutto dagli anticorpi monoclonali.

Diversi di questi agenti sono in fase avanzata di sperimentazione (fase III) tra questi il Daclizumab, l’Alentuzumab, il Rituximab, il Fingolimod, la Cladribina, il Laquinimod.

Alcuni di questi (Cladribina e Laquinimod) oltre ad essere particolarmente promettenti permettono una somministrazione per bocca consentendo a molti pazienti di evitare la continua somministrazione di farmaci per via iniettiva.

Daclizumab

Daclizumab, noto anche come Zenapax ® (Roche, Stati Uniti d'America), è un’anticorpo monoclonale attualmente utilizzato come un agente per la prevenzione graft-versus-host disease nel trapianto renale. E’ un farmaco che si somministra per via endovenosa. 

Nella sclerosi multipla è stato valutato in uno studio di fase II, noto come CHOICE che ha coinvolto pazienti che continuavano a presentare sclerosi multipla attiva nonostante la terapia con Interferone beta.

I pazienti trattati con Daclizumab 2 mg/kg per via sottocutanea ogni 2 settimane, hanno mostrato una riduzione, statisticamente significativa, del 72% nel numero di lesioni, nuove o allargate, captanti il Gadolinio alla 24a settimana, rispetto ai pazienti in terapia solo con Interferone beta.

Gli effetti collaterali più riscontrati nel gruppo trattato con Daclizumab sono stati le infezioni e le reazioni cutanee. Saranno utili studi più ampi per valutare meglio sia l’efficacia che la sicurezza del farmaco.

Alentuzumab

Alemtuzumab, è attualmente indicato per il trattamento delle cellule B della leucemia linfocitica cronica. Il farmaco si somministra per via endovenosa.

Coles et al. hanno trattato 58 pazienti con sclerosi multipla recidivante-remittente e secondariamente progressiva con Alemtuzumab, osservando che, in entrambi i gruppi, il trattamento con Alemtuzumab ha ridotto il tasso annuo di ricadute e ha prodotto una stabilizzazione clinica e neuroradiologica della malattia dimostrata dall'assenza di nuove lesioni cerebrali alla Risonanza Magnetica.

In uno studio successivo è stato confrontato Alemtuzumab all’interferone (INF)ß1a in pazienti con sclerosi multipla recidivante-remittente iniziale non trattati in precedenza.

Lo studio condotto su 334 pazienti afferenti a 49 centri in Europa e negli Stati Uniti dal dicembre 2002 al luglio 2004, ha dimostrato come Alemtuzumab sia più efficace dell’INFß1a ma sia associato ad una maggiore incidenza di alcuni effetti collaterali come la porpora trombocitopenica.

Attualmente, due studi clinici di fase III negli Stati Uniti sono in corso.

Rituximab

E' un anticorpo monoclonale che ha come bersaglio i linfociti B CD20 positivi che diversi studi indicano come cellule attivamente coinvolte nel danno alla sostanza bianca in corso di sclerosi multipla.

Rituximab, scoperto da Biogen Idec, è un farmaco che si somministra per via endovenosa ed ha ricevuto la prima approvazione da parte dell’FDA (Food and Drug Administration) nel novembre 1997 per il trattamento del linfoma di Hodgkin.

In uno studio contro placebo pubblicato sul The New England Journal of Medicine nel 2007, a cui hanno preso parte 104 pazienti, si è evidenziato come i pazienti trattati con Rituximab sono andati incontro ad una riduzione del 58% nel numero di recidive, rispetto ai pazienti che avevano ricevuto placebo.

Il farmaco sembra essere stato discretamente tollerato. Si aspettano ulteriori studi di conferma.

Fingolimod

Fingolimod (FTY720) è il capostipite di una nuova classe di modulatori immunitari, noti come agonisti del recettori della sfingosina-1-fosfato (S1P) che inibisce la migrazione di cellule immunitarie autoaggressive, cioè dirette contro il proprio sistema nervoso centrale, dal tessuto linfatico.

L’utilità del farmaco nella sclerosi multipla è stata per la prima volta dimostrata in uno studio randomizzato, pubblicato sul The New England Journal of Medicine nel 2006, nel quale 281 pazienti erano stati assegnati in modo casuale a ricevere Fingolimod (dosaggio di 1,25 mg o 5 mg) oppure placebo.

Lo studio ha dimostrato l’efficacia del Fingolimod nel ridurre il numero di lesioni captanti Gadolinio alla Risonanza e del tasso di ricadute annue nei due gruppi di pazienti trattati rispetto al gruppo placebo.

I più comuni eventi avversi, osservati sono stati la bradicardia e la linfopenia. Attualmente sono in corso ulteriori studi di fase III che interessano molti centri nel mondo per valutare l’efficacia e la sicurezza del farmaco non solo sulla forma recidivante remittente della malattia ma anche su quella primariamente progressiva.

Fumarato

Il Fumarato (BG-00012) viene utilizzato da alcuni anni nella terapia della psoriasi. Agisce prevalentemente sulle cellule T e si somministra per bocca. L’aver constatato che il Fumarato determina una riduzione del numero di cellule immunitarie ha indotto gli scienziati a testare questa sostanza come terapia per la sclerosi multipla.

Negli studi di fase II il Fumarato ha portato a una riduzione delle lesioni attive pari al 70% circa. Sono in corso studi di fase III.

Cladribina

La Cladribina è un farmaco già utilizzato da oltre 20 anni nella terapia di una particolare forma di leucemia (leucemia a cellule capellute).

Nella sclerosi multipla recidivante-remittente, la Cladribina ha mostrato di poter determinare una notevole riduzione di tutte le lesioni attive osservabili alla risonanza magnetica e una diminuzione del 60% circa nel tasso di attacchi annuale.

La fase III si è conclusa con successo nel Gennaio 2009, quindi il processo di autorizzazione prenderà il via a breve. E’ in corso con Cladribina uno studio di fase III per il trattamento della malattia al primo episodio clinico (CIS) studio ORACLE.

Laquinimod

Anch’esso è un farmaco disponibile in compresse, è una sostanza la cui efficacia è stata dimostrata inizialmente in un modello animale della sclerosi multipla, come accade normalmente per i nuovi farmaci sviluppati.

Negli studi di fase II è stata registrata una riduzione significativa, pari al 40% circa, delle lesioni attive della sostanza bianca.

Sebbene una sostanza precursore denominata Linomide mostrasse gravi effetti collaterali (a carico del cuore), in generale il Laquinimod risulta ben tollerato; in particolare non si sono osservati effetti collaterali gravi.

Attualmente sono in corso 2 grossi studi di fase III in cui il farmaco viene confrontato con un placebo (studio ALLEGRO) e contro interferone-β (studio BRAVO) i cui risultati saranno disponibili nei prossimi 2 anni.

 

In ultimo un cenno va fatto per il Dirucotid (MBP8298).

Questo farmaco molto promettente non è un anticorpo monoclonale come i prodotti sopra menzionati, ma un piccolo oligopeptide formato da 17 amminoacidi. Questi amminoacidi corrispondono a un componente della proteina basica della mielina (MBP). Questa proteina, costituente dello strato mielinico del sistema nervoso centrale rappresenta uno degli obiettivi delle cellule B e T autoaggressive.

In modo analogo a quanto accade nel trattamento di desensibilizzazione utilizzato per l’allergia, nella sclerosi multipla si cerca, tramite iniezioni di Dirucotid, di attenuare la reazione immunitaria nei confronti della MBP.

In un primo studio di fase II, parzialmente discutibile dal punto di vista metodologico, è stato descritto un periodo di tempo per la progressione della disabilità nettamente più prolungato (78 mesi) rispetto a quello riscontrato con il placebo (18 mesi).

In generale il Dirucotid è molto ben tollerato. Attualmente si stanno conducendo anche studi di fase III riguardanti la sclerosi multipla con decorso secondariamente progressivo.

 

BIBLIOGRAFIA ESSENZIALE

1.DeAngelis T, Lublin F. Multiple sclerosis: new treatment trials and emerging therapeutic targets.. Curr Opin Neurol. 2008 Jun;21(3):261-71

2.Meuth SG, Kleinschnitz C, Wiendl H. Recent clinical trials and future therapies. J Neurol. 2008 Dec;255 Suppl 6:93-6

3.Rommer PS, Stüve O, Goertsches R, Mix E, Zettl UK. Monoclonal antibodies in the therapy of multiple sclerosis: an overview. J Neurol. 2008 Dec;255 Suppl 6:28-35. Review.

 

Data pubblicazione: 15 aprile 2010