Miastenia gravis: sintomi, cause, cure

Cos'è la miastenia gravis?

La miastenia gravis (MG) è una malattia autoimmune archetipica relativamente rara, generata da anticorpi diretti verso le proteine ​​della giunzione neuromuscolare.

Diversi sono i tipi di autoanticorpi, in particolare anticorpi contro il recettore dell'acetilcolina (AChR), che sono rilevati in circa l'80-85% delle persone con MG, mentre in un piccolo sottogruppo di individui (4–8%) si ritrovano in modo non contestuale, anticorpi IgG specifici per il recettore tirosina chinasi muscolo-specifica (MuSK). In altri pazienti, sono stati identificati anticorpi specifici contro la proteina 4 del recettore delle lipoproteine ​​(LRP4), il cui ruolo necessita di ulteriori approfondimenti.

La presenza degli anticorpi specifici annovera la miastenia gravis tra le malattie mediate dalle cellule linfocitarie B che dipendono dalle cellule T, in quanto le T helper CD4+ e le T-regolatrici facilitano la proliferazione e la differenziazione delle cellule B in plasmacellule produttrici di anticorpi anti-AChR.

Gli anticorpi, reagendo contro l’AChR ne bloccano la trasmissione neuromuscolare nel punto di incontro tra il motoneurone e il muscolo scheletrico, che alcune volte causano la distruzione del recettore, complemento mediato, e perdita della sua densità (numero di recettori) sulla superficie della placca.

Il ripristino del loro numero (densità) necessita di un tempo significativamente alto, ciò causa una mancata o ridotta contrazione che conduce ad un indebolimento e affaticamento dei muscoli volontari. Il fenomeno muscolare, legato all’interruzione della comunicazione tra nervi e muscoli e alla densità dei recettori, risulta pertanto fluttuante in quanto peggiora con l'attività fisica e migliora con il riposo o il sonno.

Diffusione e incidenza

La miastenia gravis è una malattia che si manifesta in entrambi i sessi, a tutte le età e in tutte le razze, ma con una bassa incidenza stimata tra lo 0.3 e il 3.0 di casi per 100.000 persone-anno in tutto il mondo, con una prevalenza di 7.7 su 100.000 abitanti, anche se da più parti si fa rilevare che la malattia risulta essere sottodiagnosticata e la prevalenza è probabilmente più elevata.

Studi epidemiologici hanno dimostrato che le donne sono maggiormente colpite rispetto agli uomini con un’età di esordio intorno alla seconda e terza decade mentre negli uomini è più probabile tra la settima e ottava decade. Con l’invecchiamento della popolazione si è registrata una maggiore prevalenza nei maschi e l’età media di esordio è aumentata, tanto che nelle donne avviene solitamente dopo i 50 anni.

Il tasso di mortalità dei pazienti affetti da miastenia gravis, con l'avvento dei farmaci dedicati, è diminuito, resta però una lacuna nella gestione di questa malattia, dato che questi, soprattutto gli anziani, potrebbero attendere diversi anni per una diagnosi accurata a causa della facilità di diagnosi errate e confuse con altre malattie.

In questi casi, i malati sperimentano un decorso clinico imprevedibile, con stabilizzazione, remissione, recidiva ed esacerbazione, che può condurre alla progressione della malattia come i casi di iniziali forme oculari (OMG) che possono trasformarsi in MG generalizzata (GMG) o addirittura in crisi miastenica, che causano esiti prognostici sfavorevoli.

Quali sono i sintomi?

La miastenia gravis è caratterizzata da debolezza e rapido affaticamento di qualsiasi muscolo volontario. I sintomi più comuni coinvolgono i muscoli oculari, anche se la MG può colpire vari gruppi muscolari, sviluppando una evoluzione generalizzata entro uno o due anni.

Sintomi oculari

La manifestazione iniziale della miastenia gravis coinvolge nell’85% dei casi i muscoli oculari. La ptosi, o l'abbassamento di una o entrambe le palpebre, è un segno distintivo.

I pazienti possono anche sperimentare diplopia, ovvero una visione doppia che si verifica quando gli occhi non sono correttamente allineati a causa della debolezza muscolare.

La visione doppia è spesso orizzontale e migliora o si risolve quando un occhio è chiuso.

Sintomi bulbari

I muscoli bulbari, responsabili di funzioni come la deglutizione e la parola, sono spesso colpiti dalla miastenia gravis.

La disfagia, o difficoltà a deglutire, può portare a difficoltà nel mangiare e nel bere.

La disartria, ovvero la difficoltà nell'articolazione delle parole, è un altro sintomo derivante dalla debolezza dei muscoli coinvolti nella parola, causando un eloquio confuso con cambiamenti nella qualità vocale (voce nasale).

Debolezza dei muscoli del viso e del collo

La debolezza dei muscoli facciali può portare a un’espressione simile a una maschera, difficoltà a sorridere o incapacità di chiudere completamente gli occhi. Possono essere colpiti anche i muscoli del collo, causando problemi nel sostenere la testa, che può tendere ad abbassarsi in avanti.

Debolezza muscolare degli arti

I muscoli prossimali degli arti, in particolare quelli delle braccia e delle gambe, sono spesso coinvolti nella MG con una intensità da lieve a grave. Ciò può comportare difficoltà in attività come sollevare oggetti, salire le scale o alzarsi da una posizione seduta.

Debolezza dei muscoli respiratori

Quando la miastenia gravis colpisce i muscoli responsabili della respirazione, può portare a insufficienza respiratoria, che rappresenta un’emergenza potenzialmente pericolosa per la vita, nota come crisi miastenica, richiedente cure mediche immediate.

I sintomi di debolezza dei muscoli respiratori comprendono mancanza di respiro, difficoltà a respirare profondamente e affaticamento ad uno sforzo minimo.

Fattori che scatenano i sintomi

La complessa sintomatologia vissuta dal paziente può avere un impatto significativo sulla sua qualità di vita influenzando le capacità fisiche, le interazioni sociali e il benessere emotivo.

L’imprevedibilità, la gravità e la progressione dei sintomi possono essere influenzati da alcuni fattori includenti:

• cambiamenti della temperatura, con peggioramento dei sintomi con il caldo,
• infezioni,
• malattie concomitanti,
• stress emotivo,
• ciclo mestruale,
• gravidanza,
• uso di farmaci che possono esacerbare la debolezza muscolare, come beta-bloccanti, bloccanti dei canali del calcio e alcuni antibiotici.

Tipico è, avere periodi di debolezza muscolare seguiti da periodi con pochi o nessun sintomo.

In rari casi, i bambini nati da madri affette da miastenia gravis possono sviluppare sintomi transitori dovuti al trasferimento di anticorpi attraverso la placenta.

La miastenia gravis neonatale può provocare pianto debole, difficoltà all’alimentazione e debolezza muscolare generalizzata, sintomi che scompaiono generalmente entro poche settimane dalla nascita quando gli anticorpi materni vengono eliminati dal sangue del bambino.

Quali sono le cause?

Si annoverano una serie di entità patologiche che comportano un quadro clinico indistinguibile, ma differenziabili in forme paraneoplastiche (associate al timoma) e forme non paraneoplastiche, con disordine immunologicamente eterogeneo.

Ad oggi non sono note le cause che le determinano, ma come tutte le malattie autoimmuni emerge quando i meccanismi di auto-tolleranza falliscono, evento che può essere determinato da infezioni, interventi chirurgici, o l’uso di particolari farmaci, che possono essere grilletto per indurre il processo autoimmune, come risultato di una complessa interazione tra fattori genetici, fattori scatenanti ambientali e aberrazioni regolatorie della risposta immunitaria.

Infatti, è documentalmente provato che le persone con una storia familiare o personale di malattie autoimmuni (artrite reumatoide, alcuni tipi di ipotiroidismo) possono essere maggiormente a rischio di sviluppare la malattia.

In tale condizione il sistema immunitario non riconoscendo sé stesso reagisce in modo anomalo provocando la formazione di anticorpi diretti contro i propri componenti, in questo caso, il recettore inotropico dell’acetilcolina posto sulla membrana postsinaptica muscolare, atta a ricevere la neurotrasmissione, impedendone la ricezione del segnale che si traduce nella mancata contrazione e nell’indebolimento muscolare.  

Come si cura?

Esistono diverse strategie terapeutiche attuali per la miastenia gravis, ma nessun regime è appropriato per tutti i pazienti e il trattamento deve essere necessariamente individualizzato tra quelli accreditati che includono:

• inibitori dell'acetilcolinesterasi,
• corticosteroidi,
• altri farmaci immunosoppressori,
• timectomia e terapie immunomodulatorie.

Gli inibitori dell’AChE, usati da quasi un secolo comprendenti la piridostigmina, neostigmina e l’ambenonio cloruro pur non influenzando la progressione della malattia risultano essere, specie nei pazienti con sintomi puramente oculari, l’unica scelta non avendo bisogno di altri tipi di trattamenti.

Tra i corticosteroidi, il prednisolone, è il farmaco più usato specie quando la piridostigmina non risulta essere in grado di ridurre la sintomatologia, ma quello che limita il suo uso sono gli effetti collaterali rilevati nel trattamento a lungo termine (es. diabete mellito, osteoporosi, etc..).

Al loro posto possono essere impiegati gli immunosoppressori risparmiatori di steroidi come l’azatioprina che fanno rilevare un miglioramento della debolezza muscolare non prima di 6-12 mesi dall’inizio del trattamento, ed anche se si osservano remissioni più lunghe e meno effetti collaterali con azatioprina, il suo utilizzo è associato a epatotossicità e mielosoppressione rispettivamente in circa il 15% e il 9% dei pazienti.

Incerti e quanto mai variabili risultati sono stati ottenuti con altri risparmiatori di steroidi quali il metotrexate, la ciclosporina, il micofenolato e il tacrolimus.

Da quanto detto risulta chiaro che diversi farmaci immunosoppressori sono moderatamente efficaci come farmaci risparmiatori di steroidi nella MG, ma la loro insorgenza d'azione può essere ritardata e l'effetto potrebbe non essere duraturo e molto spesso il loro utilizzo è limitato da gravi effetti collaterali.

Tra le tante strategie anche gli effetti della timectomia sono stati valutati i cui risultati non sono immediati e le remissioni possono verificarsi anche anni dopo l’ablazione, ma sono anche necessari studi clinici approfonditi per accertare il sottogruppo di pazienti che hanno maggiori probabilità di trarre beneficio dall’opzione terapeutica.

Anche le terapie immunodulatorie come la plasmaferesi, che rimuove gli anticorpi anomali dal sangue, o anche l’inoculazione venosa di immunoglobuline (IVIg) utili nelle riacutizzazioni della MG utilizzate come trattamenti di prima linea nella crisi miastenica o nelle condizioni di grave riacutizzazione, sono tecniche non esenti da rischi a cui si aggiungono, per le IVIg, limiti legati alla loro fornitura.

Le terapie biologiche utilizzanti anticorpi monoclonali (MA) come il rituximab che distrugge le cellule B, legandosi alla loro molecola CD20, per citolisi con meccanismo complemento-dipendente, o tramite effetto citotossico cellulo-mediato anticorpo-dipendente, non ha al momento ancora raggiunto un unanime consenso.

Stessa considerazione va fatta per gli inibitori del complemento (IC’) ed in particolare l'uso di un anticorpo anti-C5, eculizumab, il cui blocco arresta la produzione di sostanze proinfiammatorie e protrombotiche, molecole C5a e C5b, importanti per la chemiotassi delle cellule infiammatorie e l’attivazione del complesso del C’ che si lega alla membrana (MAC), che può determinare infezioni opportunistiche in quanto compromettono la funzione del principale meccanismo di difesa dell’ospite.

In sintesi, esistono diverse terapie per la miastenia gravis, ma la maggior parte non è stata testata utilizzando studi randomizzati controllati, per altre invece, la loro efficacia non è stata dimostrata nella MG cronica o refrattaria rilevando altresì effetti collaterali intollerabili. Per i pazienti nei quali la terapia immunosoppressiva non è tollerata o non efficace, non esiste una guida chiara su quale terapia dovrebbe essere somministrata.

Pertanto tutte le attuali terapie per la MG non sono specifiche e si concentrano sull'attività delle cellule T e B, come l’inibitore del proteasoma, il bortezomib, che si lega al fattore solubile attivante le cellule B riducendone la loro attivazione e differenziazione in plasmacellule produttrici di anticorpi, o una serie di MA che agiscono sulle citochine responsabili dell’attivazione del processo immunologico che caratterizza l’MG quali il Toclizumab, un MA umanizzato che mira al recettore dell'IL-6 e l’MA brodalumab che blocca l’IL-17.

Tuttavia, si sta delineando qualche approccio terapeutico mirato alla contrattilità muscolare e il tirasemtiv, un attivatore rapido e selettivo della troponina del muscolo scheletrico, legandosi alla troponina la sensibilizza al calcio migliorando la forza muscolare sotto stimolazione submassimale. In ultimo si cerca di ristabilire la tolleranza immunologica all’AChR somministrando, per via orale o nasale, AChR o una porzione della sua sequenza in un modo da indurre tolleranza. In ultimo, la terapia fisica e l’apprendimento di nuove abilità di coping possono aiutare a migliorare la vita quotidiana.

Lo studio

Nonostante l’utilizzo di molteplici metodi per alleviare i sintomi e migliorare la qualità della vita delle persone affette da MG, non è ancora stato raggiunto un regime completo e del tutto efficace.

La piridostigmina bromuro e l'huperzina A sono agenti farmacologici che funzionano come inibitori dell'acetilcolinesterasi dei globuli rossi. Questi composti sono ampiamente utilizzati nei protocolli di trattamento della miastenia grave. Tuttavia, le nette disparità tra l’huperzina A e la piridostigmina bromuro richiedono ulteriori indagini sul potenziale di questi farmaci nell’alleviare i sintomi clinici della MG.

La ricerca attuale ha studiato i miglioramenti dei sintomi della MG dopo quattro settimane di somministrazione di huperzina A, piridostigmina bromuro e un regime immunomodulatore integrato.

Sei pazienti con MG sono stati monitorati oltre che per i sintomi soggettivi, per la qualità di vita, regolando i livelli di attività dell'acetilcolinesterasi dei globuli rossi entro il target terapeutico prefissato di 25-35 U/g Hb, anche per il livello di anticorpi anti-recettore dell'acetilcolina, prima e quattro settimane dopo l'inizio del protocollo di trattamento.

Data pubblicazione: 21 giugno 2024