Patogenesi del carcinoma della cervice uterina

Introduzione

Il carcinoma della cervice uterina a livello mondiale è il secondo tumore maligno della donna, con circa 500.000 nuovi casi stimati nel 2002, l’80% dei quali nei Paesi in via di sviluppo. Esistono notevoli differenze geografiche di incidenza del tumore, che sono legate soprattutto alla diversa diffusione dei  programmi di screening organizzati per la sua prevenzione.

I dati del registro nazionale tumori relativi agli anni 1998-2002 mostrano che ogni anno in Italia sono stati diagnosticati circa 3.500 nuovi casi di carcinoma della cervice (pari a una stima di incidenza annuale di 10 casi ogni 100.000 donne). Circa 1000 donne muoiono in un anno per questa patologia. Nel corso della vita, il rischio di avere una diagnosi di tumore della cervice è del 6,2 per mille (1 caso ogni 163 donne), mentre il rischio di morire è di 0,8 per mille.

Il carcinoma cervicale è il primo cancro a essere riconosciuto dall’Organizzazione Mondiale della Sanità come totalmente riconducibile a un’infezione da virus del Papilloma o HPV (3).

Cenni storici

Nell’antichità già Ippocrate aveva ipotizzato che il tumore del collo dell’utero fosse a trasmissione sessuale. Nel 1842 il medico veronese Domenico Rigoni Stern notò che le suore sono praticamente immuni da questo tumore e  ipotizzò pertanto che esso potesse essere  in relazione all’attività sessuale.

La scoperta del ruolo oncogeno dell’HPV si deve al Prof. Harald zur Hausen (nato nel 1936), medico e professore emerito tedesco, che ha lavorato per anni alla ricerca delle cause virali del cancro. Nel 1976 egli pubblicò l'ipotesi che il papilloma virus potesse giocare un ruolo importante come causa del cancro alla cervice uterina.  Per questi lavori nel 2008 egli ha vinto il Premio Nobel per la Medicina.

Il Prof. Ian Frazer, nato a Glasgow (Scozia) nel 1953 ed emigrato in Australia, studioso nel campo dell’Immunologia, Professore presso l’Istituto Diamantina, Università del Queensland ha recentemente inventato il vaccino contro il virus dell’HPV.

Il papilloma virus

Il virus HPV o papilloma virus fa parte di una famiglia di più di 120 tipi di virus che sono responsabili  di causare vari tipi di lesioni cutanee o mucose, dalle verruche delle mani e dei piedi, a lesioni genitali di vario genere.

I genotipi a basso rischio sono associati a lesioni benigne come i condilomi ano- genitali.

Alcuni genotipi virali, in particolare il tipo 16 e il 18 definiti ad alto rischio, sono implicati nella patogenesi del carcinoma della cervice uterina. In particolare al genotipo 16 vengono attribuiti circa il 60% di tutti i casi di questa patologia neoplastica, al 18, circa il 10% dei casi.

Il virus HPV è implicato inoltre nella patogenesi di altri tumori in sede genitale (vulva, vagina, ano, pene) ed extragenitale (cavità orale, faringe, laringe) con percentuali di attribuzione variabili dal 25% al 100%.

L’infezione si trasmette attraverso il contatto sessuale diretto tra le mucose, attraverso i liquidi biologici, ma anche attraverso  la cute. Questo spiega la scarsa protezione fornita dal condom contro questo tipo di infezione e l’alta contagiosità (circa l’80% della popolazione sessualmente attiva la contrae almeno una volta nella vita).

L’infezione da HPV, pur essendo così frequente, è nella maggior parte dei di breve durata, poiché il virus viene eliminato dal sistema immunitario prima di sviluppare un effetto patogeno. In in circa la metà dei soggetti affetti la infezione scompare spontaneamente nel giro di un anno e nell’80% casi in 2 anni.

In questo periodo a livello della cervice uterina si possono determinare delle alterazioni cellulari per lo più transitorie, che in citologia si definiscono LSIL (lesione squamosa intraepiteliale di basso grado) e in istologia CIN 1 (Neoplasia intraepiteliale cervicale).

Solo le infezioni persistenti  da HPV ad alto rischio , da HPV 16 e 18, possono , in una minoranza di casi , provocare delle alterazioni dell’epitelio della cervice uterina di tipo precanceroso o displasie medie e gravi (HSIL sul Pap test e CIN 2 e CIN 3 nel preparato istologico) e, in casi ancora più rari, il carcinoma cervicale.

Le donne giovani , sotto i 30 anni, hanno un’alta prevalenza di infezioni da HPV, che regrediscono nella maggior parte dei casi, se CIN 1. Per le lesioni CIN 2 e CIN 3, che pure regrediscono anch’esse in un’alta percentuale di casi, non potendo stabilire  esattamente quali possono regredire e quali no, attualmente è previsto il trattamento chirurgico.

La progressione  delle lesioni si verifica in tempi molto lunghi, occorrono infatti da 4 a 7 anni per passare dalla displasia lieve al carcinoma in situ ed almeno 10 anni per  passare da questo al carcinoma invasivo.

La probabilità di progressione delle lesioni è correlata anche ad altri fattori, quali l’elevato numero di partner sessuali, il fumo di sigaretta, l’uso a lungo termine di contraccettivi orali, e la co-infezione con altre malattie sessualmente trasmesse (HSV, HIV).