Acondrogenesi: una causa di nanismo su base genetica

Ha diversi sinonimi e diverse varianti: Anosteogenesi, Malattia di Houston-Harris o tipo 1A, Malattia di Parenti-Fraccaro o tipo 1B, Malattia di Langer-Saldino o tipo 2.

Catalogata fra le "displasie ossee", ne costituisce una delle forme più frequenti e gravi, spesso con incompatibilità alla sopravvivenza. I segni caratteristici più conosciuti sono l'estrema micromelia (arti corti) con nanismo (nanismo acondrogenetico), la demineralizzazione della colonna vertebrale e quella della scatola cranica, le anomalie del tronco secondarie a quelle del rachide e la macrocrania (cranio di volume superiore al 95° percentile per l'epoca).

Si deve ad un'alterata formazione della matrice cartilaginea (condrodistrofia) legata all'azione di geni mutati (malattia genetica) che non realizzano determinati enzimi o ne esprimono forme funzionalmente anomale. In particolare vi è un'alterazione nella formazione del collagene tipo II/alfa 1.

Ha, per alcune forme, una trasmissione autosomica recessiva, per cui l'espressione clinica di alcune delle varianti della sindrome si realizza quando entrambi i geni codificanti per la formazione dell'enzima, risultano alterati. La frequenza è di 1/140.000 concepiti (da 0,09 a 0,23 su 10.000 nati vivi). Il rapporto tra i sessi è M1:F1.

La patologia può essere distinta in diverse varianti:

TIPO 1A (Huoston-Harris) che presenta un difetto molto grave dell'ossificazione del cranio, dei corpi vertebrali e delle ossa lunghe. Possono essere presenti fratture costali. La genetica di questa forma è tuttora sconosciuta.

TIPO 1B (Parenti - Fraccaro) che, meno grave del tipo 1A, si contraddistingue per l'assenza, nella maggioranza dei casi, di fratture. Il femore e le ossa lunghe hanno forma stellata, triangolare o globulare.
Il difetto genetico di questa forma determina una mutazione nella proteina di trasporto del solfato. I geni anomali sono localizzati sul cromosoma 12 (q12 - q13) o sul cromosoma 5 (q32-q33) (SC 26 A2 - DTDST).

TIPO 2 (Langer-Saldino) è una forma meno severa e con migliore ossificazione. Sul piano microscopico la cartilagine appare ipercellulare, con incremento notevole del numero dei condrociti e con canali di congiunzione dilatati, ripieni di tessuto fibroso denso.Geneticamente il difetto è localizzato sul gene COL 2 A1.

Segni ecografici e clinici

L'acondrogenesi si sospetta in presenza di tre segni ecografici (triade acondrogenetica): una grave micromelia, la demineralizzazione dello scheletro assile (cranio e/o colonna vertebrale) e macrocrania.

I segni ecografici possono essere di diversa intensità; la loro riconoscibilità, ovviamente, è in diretta proporzione alla loro gravità. Uno dei segni più caratteristici, ma non sempre presente (può mancare, ad esempio nelle forme di acondrogenesi di tipo II o Langer-Saldino), può essere l'incapacità dell'operatore di riuscire a determinare il diametro biparietale del feto a partire dalle solite epoche gestazionali (in genere dalla 12ma settimana ma meglio a partire dalla 13ma - 14ma) a causa della mancata iniziale ossificazione delle ossa della teca (ossa piatte che ossificano da modello cartilagineo).
Eguale difficoltà si riscontra nell'individuare, sempre alla stessa epoca, i rilievi metamerici (o ripetitivi dall'alto in basso) dei centri di ossificazione delle vertebre della colonna vertebrale.
La mancata ossificazione si riscontra per la difficoltà ad evidenziare il "bianco" del tessuto osseo neoformato.

Reperti accessori possono essere l'edema del sottocute (incremento del liquido libero nei tessuti sottocutanei, specie a livello nucale) fino a veri e propri quadri di ascite (liquido libero nella cavità peritoneale), idrotorace (liquido libero nella cavità mediastinica del torace) o idrope (accumulo di liquido generalizzato - vedi articolo "Idrope embrio-fetale/anasarca embrio-fetale").

Spesso il sacro ed il tratto pubico delle ossa dell'anca sono assenti (segni precoci ma non sempre presenti e, comunque, di difficile riconoscimento anche da parte di personale esperto) ma non le parti corrispondenti all'area iliaca (ali iliache presenti) di quest'osso.

Occasionalmente possono essere presenti difetti cardiaci, segni di "duplicazione" del tratto urinario (doppio uretere, rene doppio), dilatazione delle pelvi renali ureterali (idronefrosi) e labiopalatoschisi (labbro leporino e schisi o fissurazione del palato). Nel 50% dei casi che giungono al III trimestre, vi è polidramnios (liquido amniotico superiore al 95° percentile per l'epoca secondo il conteggio dell'AFI di Phelan).
La Diagnosi differenziale si pone con la displasia tanatofora in cui è maggiore l'ossificazione ossea ed è frequente il femore a cornetta di telefono.

Management ostetrico

Il management ostetrico non è influenzato dalla patologia, dato che la sindrome si associa ad elevata mortalità in utero.
E' utile eseguire esame autoptico del feto e consulenza genetica.

Quadro clinico alla nascita

I feti sono, di solito, affetti da idrope e nanismo grave. La testa è voluminosa con naso piccolo ed appiattito. Il torace è corto. L'addome è globoso. I piedi sono in atteggiamento di spiccato varismo.
La displasia ossea è severa per quanto concerne il tratto rizomelico (prossimale o della radice dell'osso colpito) e mesomelico (tratto intermedio dell'osso colpito), mentre la displasia acromelica (tratto distale o terminale dell'osso colpito) delle ossa lunghe degli arti è lieve.

Il quadro radiologico mostra una ridotta ossificazione vertebrale; il sacro non è ossificato e/o assente. Delle ossa dell'anca è mineralizzato solo l'ileo, che appare piccolo, mentre il pube (sinfisi) se presente non è ossificato, come l'ischio. Ossificate, ma corte, sono le ossa degli arti. La scatola cranica, di proporzioni generalmente aumentate, può essere poco ossificata; regolare è l'ossificazione delle clavicole, delle scapole e delle coste.

Genetica e prevenzione

L'acrondrogenesi di tipo IB (e probabilmente alcune forme di acondrogenesi di tipo IA) è legata ad una mutazione autosomica recessiva, contraddistinta, quindi, quando si realizza, da un'alterazione di entrambi i geni codificanti per la stessa proteina; essa, però, nella maggioranza dei casi, non è presente sottoforma di anomalia in-espressa nei genitori (genitori entrambi "portatori sani").

Infatti, per lo più, queste forme di acondrogenesi, sono dovute a mutazioni "sporadiche" di elementi cromosomici (cromosomi non sessuali X o Y ma cromosomi somatici o autosomi) detti "geni" mutuati regolarmente dai genitori ma alteratisi spontaneamente in un momento successivo (mutazioni autosomiche a nuova insorgenza).

L'acondrogenesi di tipo II può seguire sia una trasmissione di tipo autosomico recessivo ereditario, ovvero mutuato da entrambi i genitori portatori sani dell'anomalia sia una trasmissione di tipo autosomico dominante sporadica, comparsa, cioè, su di un solo cromosoma ma funzionalmente prevalente sull'altro cromosoma "sano" della coppia.

Importante per il counseling genetico è la distinzione fra acondrogenesi di tipo IB (rischio di recidiva del 25%) e l'acondrogenesi di tipo II autosomica dominante sporadica che presenta un rischio minore di recidive.
Una coppia a rischio di acondrogenesi di tipo IB può trovare vantaggio dal prelievo dei villi coriali o da una amniocentesi, mentre l'acondrogenesi di tipo II può trarre vantaggio dal mappaggio del gene COL 2A1.