La gastrite atrofica: una precancerosi di frequente riscontro

La Gastrite Cronica Atrofica (GCA) è un quadro istopatologico caratterizzato da una infiammazione cronica della mucosa gastrica, con scomparsa delle cellule ghiandolari gastriche, che vengono sostituite da tessuto connettivo (cicatrizzazione) o da strutture ghiandolari normalmente presenti in altri settori del tubo digerente (Metaplasia: ovvero un fenomeno in cui si ha la trasformazione di un tessuto già differenziato, con acquisizione di caratteristiche appartenenti ad un altro tessuto).

Tale trasformazione metaplasica può assumere il fenotipo di ghiandole rivestite da epitelio di tipo intestinale (MI, Metaplasia intestinale), mentre nella mucosa ossintica (acido-secernente) la metaplasia può essere data dalla presenza di ghiandole secernenti mucina di tipo antrale-gastrico (Metaplasia Pseudopilorica).

 

Cause

L’atrofia della mucosa gastrica rappresenta l’evento finale di un danno cronico, generato da fattori patogeni quali

• l’infezione da Helicobacter Pylori,
• alcol e fumo, a causa della loro azione lesiva diretta sulla mucosa gastrica,
• età, con una prevalenza maggiore negli individui di età superiore ai 70 anni,
• postumi di interventi chirurgici sullo stomaco (ad esempio nei gastroresecati, a causa del reflusso di secrezioni biliari nel moncone gastrico residuo),
• farmaci (i FANS, spesso utilizzati in terapie di lunga durata, hanno un'effetto lesivo agendo sia direttamente sulla mucosa, alterando la composizione del muco gastrico, sia a livello sistemico, determinando una diminuzione delle prostaglandine, riducendone così l'azione protettiva nei confronti della mucosa gastrica),
• alterazioni infiammatorie croniche su base autoimmunitaria, a seguito dell'aggressione da parte di autoanticorpi diretti contro le cellule ghiandolari gastriche (in alcune famiglie tali forme autoimmunitarie sembrano essere trasmesse per via ereditaria, autosomica dominante).

 

Le due principali cause di gastrite atrofica, l’infezione da HP ed i fenomeni autoimmunitari, determinano due distinte tipologie, istologiche e topografiche, di gastrite atrofica.
La gastrite atrofica HP-correlata (denominata anche gastrite cronica atrofica di tipo B, di gran lunga la più comune causa di gastrite cronica atrofica) è solitamente un processo multifocale che coinvolge sia l'antro che la mucosa ossintica del corpo e del fondo dello stomaco, mentre la gastrite autoimmune (denominata anche gastrite cronica atrofica di tipo A) è essenzialmente limitata al corpo ed al fondo dello stomaco.

Sintomi

I pazienti che sviluppano gastrite atrofica possono lamentare per anni sintomi dispeptici, aspecifici.
La gastrite atrofica autoimmune e la gastrite da HP possono essere sospettate quando ci si trova di fronte ad una inspiegabile anemia ferro-carenziale, refrattaria al trattamento con ferro per via orale.

La gastrite atrofica associata ad HP è spesso asintomatica, ma occorre dire che i pazienti affetti da questa malattia hanno un aumentato rischio di sviluppare il carcinoma gastrico; tale rischio può diminuire a seguito dell’eradicazione di HP.

La gastrite atrofica autoimmune, a causa della scomparsa di cellule parietali e principali, induce ipo/a-cloridria (ridotta o assente secrezione di acido gastrico) con iperincrezione di gastrina (ipergastrinemia), ciò può portare ad iperplasia delle cellule enterocromaffini-like (ECL) a causa dell'effetto trofico della gastrina sulle cellule ECL dello stomaco, con possibilità di evoluzione verso la displasia cellulare a cui segue lo sviluppo di una neoplasia endocrina dello stomaco (tumori carcinoidi); inoltre la GCA determina ridotta produzione di pepsina e pepsinogeno, anemia perniciosa ed un aumento del rischio di neoplasie gastriche.

Manifestazioni ematologiche: la manifestazione più significativa è l'anemia, i cui sintomi sono la debolezza, sensazione di testa vuota, vertigini e tinniti (suoni che si generano nelle orecchie, detti anche acufeni), palpitazioni. In caso di grave carenza di cobalamina il paziente apparirà pallido, con lieve colorito itterico della cute e degli occhi; tale condizione prende il nome di anemia perniciosa e rappresenta una manifestazione terminale della gastrite atrofica cronica di tipo A (autoimmune); tale forma di anemia ha insorgenza lenta, poichè evolve in un arco temporale di 20-30 anni. L’età media alla diagnosi è di 60 anni. La distruzione di cellule parietali gastriche, oltre che compremettere la secrezione di HCl, fa si che si riduca anche la produzione (da parte delle stesse cellule) di Fattore Intrinseco (IF), fondamentale per l’assorbimento della vitamina B12 da parte dell’intestino, con conseguente deficit di assorbimento di vitamina B12 ed insorgenza di questa grave anemia megaloblastica. Nei pazienti con anemia perniciosa si riscontrano Ab-anti-IF (Anticorpi Anti-Fattore Intrinseco) nel 60% casi, ed APCA (anticorpi anti-cellue parietali gastriche) nel 90% casi.

Manifestazioni GastroIntestinali: a causa della megaloblastosi da carenza di B12, i pazienti a volte si lamentano di "mal di lingua" (glossite atrofica o glossite di Hunter: la mucosa della lingua si presenta liscia ed arrossata ai bordi ed alla punta) con parageusia (alterata percezione dei sapori). Vi può essere anoressia con perdita di peso, occasionalmente associata a diarrea, a causa del malassorbimento legato ad alterazioni dell'epitelio dell'intestino tenue.

Manifestazioni neurologiche: sono legate a processi di demielinizzazione, a seguito di degenerazione assonale e morte neuronale; sono interessati i nervi periferici. Il paziente lamenta intorpidimento e parestesie agli arti, debolezza e atassia (difficoltà nell'eseguire movimenti volontari); possono anche essere presenti disturbi sfinteriali e della funzione mentale (da lieve irritabilità fino a forme di psicosi o demenza grave).

 

Classificazione

Gastrite atrofica HP-correlata

Si distinguono due principali quadri topografici (Gastrite predominante nell’antro e Gastrite atrofica multifocale, o MAG o Pangastrite) caratterizzati da una differente evoluzione clinica.

1. Gastrite predominante nell’antro: è per lo più limitata all’antro gastrico. Gli individui con ulcere peptiche di solito sviluppano questo modello di gastrite; è più frequentemente osservata nei paesi occidentali.

2. Gastrite atrofica multifocale (MAG) o Pangastrite: vengono coinvolti corpo, fundus ed antro dello stomaco, con progressivo sviluppo di atrofia e sostituzione parziale delle ghiandole gastriche con epitelio di tipo intestinale (MI, Metaplasia Intestinale). Gli individui che svilupperanno un carcinoma gastrico e/o ulcera gastrica, di solito, risultano essere stati affetti da questo tipo di gastrite, osservata più spesso nei paesi in via di sviluppo ed in Asia.

Gastrite Cronica Atrofica Autoimmune (GCAA)

Si tratta di una gastrite cronica atrofica limitata al corpo-fondo, con marcata e diffusa atrofia, sia delle cellule parietali (ossintiche, produttrici di acido gastrico) che delle cellule principali (zimogene, produttrici di sostanze enzimatiche come il pepsinogeno).
La GCAA si associa alla presenza di Anticorpi Anti-Mucosa Gastrica (APCA, anticorpi anti-cellule parietali gastriche) ed Anticorpi Anti-Fattore Intrinseco (Ab-Anti-IF) che, causando deficit di fattore intrinseco (IF), utile per l’assorbimento di cobalamina (vitamina B12), provoca minore disponibilità di B12 ed, infine, anemia.

 

Epidemiologia

La gastrite atrofica resta asintomatica per molto tempo poichè, come già descritto, si sviluppa nel corso di molti anni e viene spesso diagnosticata in età avanzata.

Per tali ragioni, la sua reale incidenza, nella popolazione, non è nota.

La gastrite atrofica associata ad HP si sviluppa gradualmente, all'atto della diagnosi (che solitamente avviene in soggetti di età superiore ai 50 anni) si rileva una estesa atrofia multifocale.
L'infezione da HP colpisce, mediamente, circa il 20% delle persone di età inferiore ai 40 anni ed il 50% di quelle di età superiore ai 60 anni. Tuttavia, suddividendo la popolazione mondiale in sottogruppi per etnie, si rileva come l’infezione sia più comune negli asiatici, negli ispanici e negli afroamericani. L'infezione da HP è molto diffusa in Asia e nei paesi in via di sviluppo, infatti la gastrite atrofica multifocale è prevalente in queste aree del mondo.
Si stima che circa il 50% della popolazione mondiale sia infettato da HP, pertanto la gastrite cronica è un evento estremamente comune.

I pazienti con gastrite atrofica autoimmune di solito manifestano, nelle fasi avanzate di malattia, la cosiddetta anemia perniciosa (già precedentemente descritta).
La gastrite autoimmune è una malattia relativamente rara, più frequente negli individui di origine nord-europea e negli afro-americani; colpisce entrambi i sessi, con un rapporto uomo-donna di 1:3.

L'incidenza di anemia perniciosa è aumentata nei pazienti affetti da altre malattie immunologiche, tra cui la malattia di Graves-Basedow (sindrome caratterizzata da ipertiroidismo e gozzo, talora da oftalmopatia, esoftalmo, e raramente da dermopatia, mixedema pretibiale), le tiroiditi e l’ipoparatiroidismo su base autoimmune. Il rischio di adenocarcinoma gastrico sembra essere almeno 2,9 volte maggiore nei pazienti con anemia perniciosa rispetto alla popolazione generale. Un recente studio ha anche riportato un aumento, nei pazienti con anemia perniciosa, della frequenza di carcinomi squamosi dell’esofago.

 

Diagnosi

La diagnosi di gastrite atrofica può essere definita solo istologicamente.

La sola visione endoscopica non è utile per la diagnosi, ma l'endoscopia è essenziale per eseguire un adeguato campionamento bioptico.

Quanto maggiore è l’estensione del campionamento bioptico, tanto più è probabile che l’esame istologico possa diagnosticare con precisione la severità della patologia.

Per tale motivo oggi si ritiene doverosa la standardizzazione del campionamento bioptico che, come raccomandato nel Sistema di Sydney, deve essere di almeno 5 biopsie rappresentative di antro (2), angulus (1) e corpo (2).

In questo contesto, un gruppo internazionale di patologi e gastroenterologi (O.L.G.A. = Link Operativo per la valutazione della gastrite) ha proposto un sistema per la stadiazione della gastrite atrofica chiamato OLGA Staging System, che pone il fenotipo istologico di gastrite su una scala di rischio (di cancro gastrico) progressivamente crescente, dal più basso (fase 0) al più alto (stadio IV).

La diminuita secrezione di pepsinogeno, dosandone i livelli sierici, ed il rapporto fra pepsinogeno I e pepsinogeno II, possono essere utilizzati (Gastropanel) per valutare/sospettare una atrofia gastrica.

Il riscontro di bassi livelli di Pepsinogeno I (< 20 ng/mL) ha una sensibilità di circa il 96,2% e una specificità del 97% per il rilevamento di atrofia del fundus.
L’identificazione della causa della gastrite atrofica può richiedere diversi tests diagnostici.

Per l’HP:

1. L'esame istologico della biopsia gastrica, con colorazioni speciali per la ricerca di HP (è il metodo standard per valutare se il batterio rappresenta la causa della gastrite atrofica);
2. Test rapido all’ureasi (RUT, Rapid Urease Test) su tessuto bioptico gastrico (si ottiene una diagnosi immediata di infezione, in corso di gastroscopia);
3. Coltura batterica di campioni di tessuto tramite biopsia gastrica: rende possibile valutare la sensibilità del germe ai vari antibiotici, utile nei pazienti in cui la terapia eradicante, di prima linea, fallisce;
4. Rilevazione su siero degli anticorpi anti-Helicobacter Pylori (non è utile per la diagnosi di infezione in atto).

Per la GCAA:

1. Ricerca di APCA ed Ac-AntiIF su siero;
2. Rilevazione di Acloridria del succo gastrico e dosaggi sierici della gastrinemia (i cui valori saranno elevati: ipergastrinemia) e della Cobalamina (vit. B12, i cui valori saranno bassi),
3. Test di Shilling: valuta la capacità dell'intestino di assorbire la vitamina B12. Il test si effettua attraverso la somministrazione orale di vitamina B12-radioattiva ed intramuscolare di vitamina B12. Si raccoglie poi, per l’analisi, un campione di urine delle 24 ore.

 

Terapia

Il trattamento può essere diretto ad eliminare l'agente causale; ciò è possibile nei casi di gastrite atrofica HP–correlata.
Oppure occorrerà, nei pazienti con gastrite atrofica autoimmune che sviluppano anemia perniciosa, correggere le complicanze della malattia, attraverso terapia vitaminica sostitutiva di B12.
Nei diversi studi condotti non vi è accordo sulla reversibilità della gastrite atrofica.
I dati ottenuti dopo l'eradicazione di HP forniscono risultati contrastanti; follow-up protratti per diversi anni dopo l’eradicazione non hanno dimostrato la regressione dell'atrofia gastrica, mentre altri studi riportano un miglioramento del grado di atrofia.
Tuttavia l'eradicazione di HP può bloccare l'ulteriore progressione della malattia.
Va detto che, dopo il trattamento eradicante per l'infezione da HP, i tassi di guarigione rimangono, nella migliore delle ipotesi, su percentuali dell’80-95%.
La mancanza di compliance del paziente e la resistenza agli antimicrobici sono i fattori più importanti che possono condizionare la possibilità di eradicazione.

 

Acronimi utilizzati

APCA	anticorpi anti cellule parietali gastriche
Ab-AntiIF	anticorpi anti-fattore intrinseco
ECL	cellule enterocromaffini - like
GCA	gastrite cronica atrofica
GCAA	gastrite cronica atrofica autoimmune
HP	Helicobacter Pylori
MI	Metaplasia Intestinale
OLGA	Operative Link for Gastritis Assessment
RUT	Rapid Urease Test

 

Approfondimenti

• Staging and grading of chronic gastritis
  Rugge M, Genta RM.
  Hum Pathol. Mar 2005;36(3):228-33
• Epidemiology of chronic atrophic gastritis: population-based study among 9444 older adults from Germany.
  Melanie Nicole Weck; C Stegmaier; Dietrich Rothenbacher; Hermann Brenner
  Alimentary pharmacology & therapeutics 2007;26(6):879-87
  
• Helicobacter pylori evolution during progression from chronic atrophic gastritis to gastric cancer and its impact on gastric stem cells
  Giannakis M, Chen SL, et al.
  Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. Mar 2008; 105 (11): 4358–63
  
• OLGA staging for gastritis: a tutorial.
  Rugge M, Correa P, et al.
  Dig Liver Dis. 2008 Aug;40(8):650-8.
  
• Chronic autoimmune atrophic gastritis associated with primary hyperparathyroidism: a transversal prospective study.
  Massironi S, Cavalcoli F, et al.
  Eur J Endocrinol. 2013 Apr 15;168(5):755-61
  
  

Data pubblicazione: 17 settembre 2013