Panoramica dei dati clinici disponibili sui vaccini anti Coronavirus 2 (SARS-CoV-2)

Quando sarà disponibile un vaccino sicuro ed efficace per sconfiggere la pandemia di COVID-19? La speranza è che questo avvenga entro la fine di questo anno o i primi mesi del prossimo, ma ancora non possiamo rispondere con sicurezza.

L'evoluzione della pandemia del Covid-19

Nel dicembre 2019 è stato identificato a Wuhan in Cina un nuovo ceppo di beta coronavirus (SARS-CoV-2), responsabile di una patologia che si manifesta principalmente a carico dell’apparato respiratorio, denominata sindrome respiratoria acuta grave.

La malattia (Corona Virus Disease-19 o COVID-19), si è diffusa rapidamente in tutto il mondo e l’11 marzo 2020 è stata dichiarata pandemia globale dall’Organizzazione Mondiale della Sanità: da questa data ha causato più di un milione e quattrocentomila mila morti in tutto il mondo ed ha cambiato profondamente le nostre abitudini di vita.

La ricerca del vaccino

L’urgenza di arginare la diffusione di questo nuovo virus ha stimolato un imponente sforzo per la ricerca e lo sviluppo di un vaccino, a cui hanno partecipato strutture di ricerca private e pubbliche, entrambe supportate in maniera generosa da fondi pubblici.

Quando sarà pronto il vaccino per il Covid-19?

Normalmente la messa in commercio di un nuovo vaccino richiede circa dieci anni, ma un tempo così lungo non è compatibile con la condizione di urgenza che stiamo affrontando. Per questo motivo, si stima che un vaccino per il COVID-19 possa essere pronto per la distribuzione in 18-24 mesi, posto che non si verifichino difficoltà impreviste per quanto riguarda la sicurezza, la congruità della risposta immunitaria e la sua durata.

Cosa significa vaccinare?

A questo proposito vale la pena di ricordare che il vaccino si somministra a soggetti sani e quindi non è applicabile il principio del rapporto rischio/beneficio normalmente in uso per i farmaci: tanto più grave è il rischio che comporta la malattia in atto, tanto maggiore può essere la gravità dei potenziali effetti collaterali per il paziente. Un vaccino, al contrario, dovrebbe causare pochissimi o nessun effetto indesiderato.

Con la vaccinazione si espone un soggetto sano ad un antigene, per indurre l’organismo a produrre anticorpi capaci di neutralizzarlo: in questo caso si parla di risposta immunologica adattativa, che conserva la memoria dell’antigene per un periodo di tempo variabile.

È evidente che più a lungo dura la copertura immunitaria tanto più efficiente è un vaccino. Questo dato, insieme alla percentuale di soggetti che sviluppano un titolo anticorpale soddisfacente, è un importante elemento di giudizio. Nel caso di batteri o virus patogeni si usano antigeni interi inattivati (uccisi o attenuati) o una parte immunologicamente competente.

I vaccini per il SARS-CoV-2

Nel caso del SARS-CoV-2, la proteina spike (S glycoprotein) è l’unica struttura di superficie che media l’ingresso del virione nella cellula ospite. Per questo motivo, la maggior parte dei vaccini in sviluppo ha l’obiettivo di indurre anticorpi verso la glicoproteina S, esclusi naturalmente quelli a virus intero inattivato.

L’adiuvante è un altro importante elemento costitutivo della formulazione del vaccino: spesso viene aggiunto per potenziare la risposta immunitaria e prolungarne la durata, stimolando la risposta del sistema immunitario innato. Per la scelta dell’adiuvante è necessaria un’attenta pianificazione per evitare l’insorgenza di reazioni avverse gravi, come il potenziamento della malattia dopo reinfezione o Antibody-Dependent Enhancement (ADE). Questo fenomeno è causato dell’interazione tra un agente patogeno e anticorpi subottimali, che ne facilitano la diffusione nell’ospite invece di contrastarla.

Le strategie adottate per lo sviluppo di un vaccino per il COVID-19 sono diverse e vanno da quelle più tradizionali, come l’uso del virus intero inattivato o attenuato, a quelle più innovative, mai sperimentate prima, che prevedono l’uso di parte del materiale genetico del virus.

La panoramica dei vaccini anti COVID-19 qui prospettata, si basa su dati riportati da riviste specializzate nella pubblicazione di dati scientifici, sotto forma di articoli proposti dagli autori. In questo tipo di pubblicazioni l’attendibilità dei dati, oltre ad essere responsabilità degli autori, viene anche valutata da un comitato di referees indipendenti: per questo motivo, non può essere aggiornata ad oggi.

I vaccini che a settembre 2020 avevano superato i controlli preclinici di attività e di compatibilità con l’impiego nell’uomo ed erano passati alla fase di studio clinico, sono riportati separatamente in tre gruppi, funzionali al tipo di piattaforma usata per la loro realizzazione. Sono riportati il codice del prodotto, le sue caratteristiche, il nome dell’organizzazione che lo sta sviluppando e, tra parentesi, le citazioni bibliografiche relative agli studi clinici finora disponibili in letteratura.

Le fasi degli studi clinici

Brevemente, gli studi clinici si distinguono in fase I, II e III.

1. Nella prima viene arruolato un numero ridotto di soggetti sani, adulti e di entrambi i sessi, nei quali si valuta la tollerabilità, la risposta immunitaria e lo schema posologico più efficace e meglio tollerato, partendo dalle indicazioni ottenute dagli studi preclinici.
2. Nella seconda, la sperimentazione si estende a diverse classi di età, come bambini e anziani.
3. Nella fase III lo studio viene allargata a soggetti con patologie preesistenti ed a donne in gravidanza; viene aumentando anche il numero dei volontari trattati, in maniera da mettere in evidenza su un numero più ampio possibile di soggetti la comparsa di eventuali effetti sfavorevoli rari.

Il candidato ideale dovrebbe essere un vaccino con un buon margine di sicurezza, capace di indurre un’adeguata immunità umorale (anticorpi neutralizzanti) e cellulare (memoria immunologica) in tutti i gruppi di età e demografici, compresi donne gravide e soggetti immunodepressi. La decisione se il candidato vaccino risponda a questi requisiti spetta all’autorità regolatoria. Per l’Europa la competenza è della European Medical Agency (EMA).

Vaccini a virus intero inattivato purificato

È un approccio tradizionale usato da tempo per lo sviluppo di vaccini per diversi agenti patogeni, primo tra tutti il poliovirus. L’esperienza maturata finora mostra che questi vaccini sono ben tollerati e producono una reazione anticorpale molto simile a quella osservata nei convalescenti. 

• WIBP inactivate vaccine. Sviluppato da Wuhan Institute of Biological Product, Cina. [1]
• CAMS vaccine. Sviluppato da Chinese Academy of Medical Science, Cina. [2]
• BBIBP-CorV. Sviluppato da Beijing Institute of Biological Products, Cina. [3]
• Coronavac. Sviluppato da Sinovac R&D, Cina. [4]

Vaccini a vettore virale

Sono costituiti da un vettore virale non replicante e non patogeno per l’uomo, che contiene la sequenza che codifica un sito immunocompetente del virus, che per il SARS-CoV-2 è la glicoproteina spike. Una volta iniettato, il vettore virale si diffonde nell’organismo dove induce la sintesi della glicoproteina S, l’antigene di superficie del SARS-CoV-2 con il quale penetra nella cellula ospite. Attualmente sono in fase di sperimentazione clinica i vaccini elencati.

• ChAdOx1-S, ha come vettore un adenovirus di scimpanzè. Ideato dallo Jenner Institute di Oxford (UK) e successivamente sviluppato e prodotto da Astra Zeneca (Svezia-Inghilterra) con la collaborazione di IRBM (It). [5].
• Ad5-nCoV, ha come vettore un adenovirus sierotipo 5. Sviluppato da CanSino Biologics Inc.Cina. [6]
• Gam-COVID-Vac; Sputnik V, ha come vettore due adenovirus ricombinanti, rAd5 e rAd6. Sviluppato da National Research Centre for Epidemiology and Microbiology, now “Honorary Academian N F Gamaleya” of the Ministry of Health of the Russian Federation, Moscow, Russia. [7]
• Ad26.COV2. S, ha come vettore un adenovirus sierotipo 26, Ad26. Ideato da Janssen Research & Development, Beerse, Belgium e successivamente sviluppato da Jhonson & Jhonson Inc. e da Department of Health and Human Services Biomedical Advanced Research and Development Authority, USA. [8].
• GRAd-COV2, è basato su un vettore adenovirale (GRAd) di gorilla non replicante, che codifica l’intera proteina Spike che consente al nuovo coronavirus di entrare nelle cellule umane. Ideato e sviluppato da Rei Thera srl, Roma, Italia, in collaborazione con Istututo per le Malattie Infettive L. Spallanzani Roma, Italia e Università d Verona, Italia. La sperimentazione clinica di Fase I è in corso. 

Vaccini genetici (mRNA vaccines)

Sono costituiti dall’mRNA del SARS-CoV-2 che codifica la proteina Spike. Il materiale genetico del virus è veicolato all’interno della cellula incapsulato in piccole particelle lipidiche che riescono a penetrare la membrana citoplasmatica. Di seguito entra nella cellula ospite dove induce la sintesi dell’antigene virale (S glycoprotein) il quale, a sua volta, dà inizio alla reazione immunitaria che si conclude con il rilascio di anticorpi neutralizzanti.

Vengono considerati più sicuri, specialmente per i pazienti immunodepressi, perché non contengono virus inattivati come vettore, ma solo RNA messaggero. Tuttavia, si tratta di prodotti innovativi, sui quali abbiamo una ridotta esperienza nella vaccinazione contro agenti patogeni. Infatti, sono stati impiegati finora soprattutto per indurre la formazione di anticorpi in diversi tipi di cancro. In quest’ultimo caso ci troviamo in una condizione molto diversa dalla vaccinazione. Nei malati di cancro, il trattamento genetico è indirizzato a pazienti portatori di una patologia grave, che può portare alla morte se non è trattata.

La vaccinazione contro malattie infettive si pratica su soggetti sani e deve causare pochi o nessun effetto sfavorevole. Un’altra caratteristica che ostacola l’uso di dei vaccini genetici è la necessità della conservazione a meno 80°C, a causa della grande instabilità di mRNA. Questa condizione è un ostacolo per la distribuzione su larga scala, specialmente nei Paesi a medio-basso reddito. Inoltre, il mantenimento di una catena del freddo spinta, incide molto sul costo del prodotto.

• mRNA-1273, incapsulato in nanoparticelle lipidiche. Sviluppato da Moderna, Cambridge, MA, USA. [9].
• BNT162, incapsulato in nanoparticelle lipidiche. Ideato da BioNTech, Mainz, Germany e successivamente sviluppato da Pfizer Inc. USA. [10].

La ricerca continua

Per concludere, i dati disponibili fino a settembre scorso fanno sperare che un vaccino ben tollerato ed efficace possa essere disponibile entro breve tempo. Infatti, i dati generati dagli studi clinici finora pubblicati mostrano un quadro ottimistico, perché i candidati vaccini hanno tutti manifestato una buona tollerabilità e una soddisfacente risposta immunitaria. Resta ancora non chiarita la durata della memoria immunitaria e la definizione dello schema di trattamento per quanto riguarda la necessità di una o più dosi di rinforzo. È auspicabile che queste informazioni siano disponibili dopo la conclusione delle indagini. Tuttavia, è d’obbligo proseguire nell’impegno di ricerca e sviluppo di un vaccino che sia sicuro, efficace e a basso costo, che possa essere distribuito facilmente ed economicamente in maniera equa sia a paesi con economia stabile sia in quelli a medio e basso reddito.

Voci bibliografiche

1)    Safety and immunogenicity of an inactivated SARS-CoV-2 vaccine, BBIBP-CorV: a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 1-2 trial Lancet Infect Dis 2020, Published Online October 15, 2020

2)   Randomized, double-blinded and placebo-controlled phase II trial of an inactivated SARS-CoV-2 vaccine in healthy adults Clinical Infectious Diseases, ciaa1703, Published: 09 November 2020

3)   Effect of an Inactivated Vaccine Against SARS-CoV-2 on Safety and Immunogenicity Outcomes Interim Analysis of 2 Randomized Clinical Trials JAMA. Published online August 13, 2020

4)   Safety, tolerability, and immunogenicity of an inactivated SARS-CoV-2 vaccine in healthy adults aged 18–59 years: a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 1/2 clinical trial Lancet Infect Dis 2020 Published Online November 17, 2020

5)    Safety and immunogenicity of the ChAdOx1 nCoV-19 vaccine against SARS-CoV-2: a preliminary report of a phase 1/2, single-blind, randomised controlled trial Lancet 2020; 396: 467–78 Published Online July 20, 2020

6)    Safety, tolerability, and immunogenicity of a recombinant adenovirus type-5 vectored COVID-19 vaccine: a dose-escalation, open-label, non-randomised, first-in-human trial Lancet 2020; 395: 1845–54 Published Online May 22, 2020

7)   Safety and immunogenicity of an rAd26 and rAd5 vector-based heterologous prime-boost COVID-19 vaccine in two formulations: two open, non-randomised phase 1/2 studies from Russia Lancet 2020; 396: 887–97 Published Online September 4, 2020

8)   Safety and immunogenicity of the Ad26.COV2.S COVID-19 vaccine candidate: interim results 2 of a phase 1/2a, double-blind, randomized, placebo-controlled trial medRxiv preprint; this version posted September 25, 2020.

9)    Safety and Immunogenicity of SARS-CoV-2 mRNA-1273 Vaccine in Older Adults November 6, 2020, at NEJM.org. DOI: 10.1056/NEJMoa2028436

10)  COVID-19 vaccine BNT162b1 elicits human antibody and TH1 T cell responses, Nature,  586, 594–599, 2020.

Data pubblicazione: 09 dicembre 2020