Gli agenti trombolitici sono giustificati nell'insufficienza respiratoria grave da COVID-19?

Nel COVID-19 la coagulopatia è associata a insufficienza respiratoria grave e mortalità elevata (1).

L’eparina è essenziale per prevenire la formazione di trombi nei piccoli vasi arteriosi e venosi e conseguentemente per migliorare la congestione polmonare e i parametri respiratori (2,3). Al contrario, risulta scarsamente efficace su preesistenti depositi di fibrina perché non ha la capacità di disgregarli (4).

È stato accertato in maniera esaustiva che la deposizione di fibrina negli spazi intra-alveolari ed interstiziali del polmone ha un ruolo centrale nello sviluppo dell’insufficienza respiratoria grave (ARDS) associata al COVID-19 (4). 

Conseguentemente, per contrastare l’aspetto più grave e minaccioso di questa malattia non solo è importante la somministrazione precoce di eparina, ma sarebbe anche necessario attivare la fibrinolisi a livello polmonare. 

Gli studi nell’animale hanno fornito una solida base sperimentale a favore dell’uso degli agenti trombolitici per limitare l’evoluzione maligna dell’ARDS.

In modelli sperimentali di lesione polmonare acuta (ALI), il trattamento con attivatore tissutale del plasminogeno (tPA) o con urochinasi ha ridotto notevolmente la mortalità, ha aumentato la pressione parziale di O₂ e ridotto la pressione parziale di CO₂ nel sangue arterioso (5).

In clinica, i risultati di uno studio su pazienti terminali con ARDS, hanno mostrato che la somministrazione di urochinasi per via intravenosa riduce significativamente la mortalità associata dall’insufficienza respiratoria grave (6). La somministrazione di streptochinasi per via inalatoria a pazienti critici con ARDS, ha migliorato il quadro clinico in maniera significativamente superiore all’eparina studiata in paragone (7).

Attualmente, l’altelplasi, o tPA, ha sostituito l’urochinasi nella terapia fibrinolitica, perché ha il vantaggio di avere un effetto fibrinolitico maggiore a parità di rischio di sanguinamento, come hanno evidenziato i risultati di uno studio su pazienti terminali COVID-19 (8).

I dati clinici disponibili sull’uso degli agenti tromboolitici, associati o no all’eparina, per il trattamento dell’ARDS associata al COVID-19, possono essere considerati unicamente come indicativi dei possibili effetti terapeutici e, in particolare, del recupero di pazienti critici con insufficienza respiratoria grave ed una limitata probabilità di sopravvivenza.

In ogni caso, restano da definire le dosi, la via di somministrazione, la durata del trattamento e, più importante, i requisiti di eleggibilità dei pazienti da sottoporre a questo trattamento. Infine, ma non ultimo, andrebbe valutata l’opportunità dell’associazione degli agenti trombolitici con l’eparina. 

Oltre alla via iniettiva, andrebbe presa in attenta considerazione anche quella inalatoria, già elettiva per il trattamento di molte patologie dell’apparato respiratorio. Nel caso di ARDS, avrebbe il vantaggio di veicolare i farmaci trombolitici direttamente nel parenchima polmonare e, possibilmente, di ridurre il rischio di sanguinamento a livello sistemico.

Una parziale conferma di questa possibilità viene dai risultati di uno studio su pazienti con danno polmonare acuto (ALI), dove la somministrazione di eparina per inalazione ha ridotto il danno polmonare senza far registrare un aumento di sanguinamento a livello sistemico (9).

Per ottenere dati clinici più consistenti di quelli osservazionali finora disponibili, sono necessari ulteriori studi condotti con criteri standardizzati, tendenti a definire meglio sia il beneficio terapeutico sia l’incidenza e la gravità degli effetti indesiderati.

È indubbio che la somministrazione di agenti trombolitici rientri nella categoria delle terapie a rischio, per la possibilità di sanguinamento o addirittura di emorragie catastrofiche.

Tuttavia, sarebbe importante fare un attento bilancio tra i possibili benefici ed i rischi a cui si esporrebbe il paziente. Infatti, nei casi gravi di COVID-19, il rischio di effetti indesiderati anche gravi è ampiamente controbilanciato dalla gravità della malattia, se non dalla certezza della morte del paziente.

Voci bibliografiche

1. Bikdeli B, Madhavan MV, Jimenez D, Chuich T, Dreyfus I, Driggin E, Nigoghossian CD, Ageno W, Madjid M, Guo Y, Tang LV, Hu Y, Giri J, Cushman M, Quéré I, Dimakakos EP, Gibson CM, Lippi G, Favaloro EJ, Fareed J, Caprini JA, Tafur AJ, Burton JR, Francese DP, Wang EY, Falanga A, McLintock C, Hunt BJ, Spyropoulos AC, Barnes GD, Eikelboom JW, Weinberg I, Schulman S, Carrier M, Piazza G, Beckman JA, Steg PG, Stone GW, Rosenkranz S, Goldhaber SZ, Parikh SA, Monreal M, Krumholz HM, Konstantinides SV, Weitz JI, Lip GYH. Journal of the American College of Cardiology (2020), doi: https://doi.org/10.1016/j.jacc.2020.04.031
2. Tang B, Bai H, Chen X, Gong J, Li D, Sun Z J. Thomb Haemost, 2020, doi.org.10.1111/jth.1417
3. Thachil J, Tang N, Gando S, Falanga A, Cattaneo M, Levi M, Clark C, Iba T.J Thromb Haemost, 18, 1023–1026, 2020.  
4. Whyte CS, Morrow GB, Mitchell JL, Chowdary P, Mutch N, doi.org.10.1111/jth.14872
5. Hardaway RM, Williams CH, Marvasti M, Farias M, Tseng A, Pinon I, Yanez D, Martinez M, Navar. J.Crit Care Med, 18, 1413-1418, 1990. doi: 10.1097/00003246-199012000-00021.
6. Barrett CD, Oren-Grinberg A, Chao E, Moraco AH, Martin MJ, Reddy SH,  Ilg AM, Jhunjhunwala R, Uribe M, Moore HB, Moore EE, Baedorf-Kassis EN, Krajewski LM, Talmor DS, Shaefi S and Yaffe MB. Journal of Trauma and Acute Care Surgery, 2020 doi: 10.1097/TA.0000000000002786
7. Abdelaal Ahmed Mahmoud A, Mahmoud HE, Mahran MA, Khaled M.J Cardiothorac Vasc Anesth, 34, 436-443, 2020. doi: 10.1053/j.jvca.2019.05.035.
8. J Wang J, Hajizadeh N, Moore EE, McIntyre RC, Moore PK, Veress LA, Yaffe MB, Moore HB, Barrett CD. Thromb Haemost. 2020. Doi.10.1111/jth.14828
9. Juschten J, Tuinman PR, Juffermans NP, Dixon B, Levi M, Schultz MJ. Ann Transl Med. 2017;5:444