Immunoterapia specifica ("vaccino antiallergico")

L’immunoterapia specifica (ITS) o vaccinazione allergene-specifica consiste nella ripetuta somministrazione di estratti allergenici ad individui sensibilizzati con lo scopo di ridurne la risposta immunologica e clinica [1]^,[2].

La decisione di sottoporre un paziente ad ITS deve essere preceduta da una attenta valutazione sia della condizione clinica sia del ruolo degli agenti scatenanti allergologici. Di solito la fase iniziale dell’ITS prevede la somministrazione di dosi scalari, progressivamente crescenti, fino a raggiungere una dosaggio di mantenimento che viene ripetuto ad intervalli regolari nel tempo. In merito alle vie di somministrazione, a quella sottocutanea estesamente utilizzata e ampiamente valutata si è recentemente affiancata con elevato grado di evidenze la via sublinguale.

Efficacia

In relazione agli effetti immunologici indotti, l’ITS deve essere considerata come l’unico trattamento capace di agire sulle cause, e non solo sui sintomi, dell’allergia e di modificarne la storia naturale.

L’ITS è stata ampiamente utilizzata per trattare la rinite allergica causata da sensibilizzazione a pollini ed acari della polvere [3]; l’efficacia dell’ITS nella rinite allergica è stata confermata da molti studi clinici con l’utilizzo di estratti di polline di Graminacee [4], Artemisia [5], Betulla [6] e Parietaria [7] e si è visto che gli effetti benefici del trattamento durano per almeno 6 anni dalla sospensione della terapia [8].

E’ stato dimostrato, inoltre, che l’immunoterapia previene nuove sensibilizzazioni ad allergeni differenti e riduce la possibilità di sviluppare asma nei pazienti con rinite allergica causata da allergeni inalanti inclusi i pollini [9]^,[10]. L’ITS si è anche dimostrata clinicamente efficace nei pazienti con rinite stagionale severa resistente alla terapia convenzionale [1].

La domanda di approcci efficaci e razionali nei confronti del problema allergia è in aumento a causa della crescente consapevolezza delle gravi conseguenze (sinusiti, alterazioni dentarie, disturbi del sonno, sviluppo di asma, etc.) secondarie al mancato o inefficace trattamento della rinite allergica. Si è visto che nei pazienti che hanno ricevuto il trattamento, l’ITS ha migliorato la qualità della vita attraverso la riduzione dei sintomi e dell’utilizzo dei farmaci [11].

Selezione dei pazienti

La decisione di sottoporre un paziente a ITS deve essere presa dopo accurata valutazione clinica "caso per caso" e dopo aver stabilito una significativa correlazione tra la sintomatologia e la sensibilizzazione documentata verso un determinato allergene. In caso di sensibilizzazioni multiple, l’ITS è indicata solo se si può individuare un allergene (o al massimo due allergeni) di maggiore rilevanza clinica. Manifestazioni cliniche di particolare intensità e durata, non ben controllate dalla terapia farmacologia convenzionale e la possibilità di ridurre l’insorgenza di asma nei pazienti con rinite persistente severa rafforzano le indicazioni all’ITS [1]^,[12]

Indicazioni all’ITS

1. Rinite con sintomatologia persistente e/o moderata-grave
2. Asma bronchiale controllato o parzialmente controllato
3. Quando non è possibile evitare l’esposizione all’allergene
4. Quando il paziente (o i suoi genitori/tutori) rifiuta l’ipotesi di un trattamento farmacologico a lungo termine
5. Quando il trattamento farmacologico provoca effetti collaterali

Controindicazioni all’ITS

1. Malattie immunologiche gravi,malattie epatiche croniche, neoplasie
2. Situazioni psicologiche e sociali nei quali non è possibile un appropriato monitoraggio
3. Asma non controllato
4. Gravidanza ad eccezione di pazienti già in mantenimento con anamnesi negativa per reazioni

In merito all’età minima in cui intraprendere un trattamento immunoterapico specifico non esistono delle indicazioni precise, anche se la maggior parte degli studi ha preso in considerazione bambini al di sopra dei 5-6 anni di età. Sia nel caso di ITS sottocutanea che sublinguale si dovrebbero usare esclusivamente estratti di allergeni standardizzati.

Sicurezza

La sicurezza rappresenta un aspetto importante almeno quanto l’efficacia.

Con l’ITS per via sottocutanea, praticata ormai da molti decenni, possono verificarsi reazioni sistemiche molto gravi, eccezionalmente fatali.

Studi approfonditi hanno evidenziato che queste reazioni sono quasi sempre associate ad errori di esecuzione o di valutazione clinica del paziente che deve essere sottoposto all’ITS. Tuttavia il "fattore sicurezza" ha stimolato la ricerca di vie alternative in grado di coniugare la tollerabilità all’efficacia.

L’ITS per via sublinguale appare, attualmente, l’unico trattamento desensibilizzante in grado di soddisfare pienamente questi requisiti [13].

Dall’analisi degli studi pubblicati risulta che con l’ITS per via sublinguale non si sono mai verificate reazioni fatali o reazioni sistemiche con pericolo di vita, ad eccezione di un case report di manifestazione anafilattica insorta durante un trattamento con lattice della gomma [14].

Queste peculiarità dell’ITS sublinguale aumentano l’accettabilità da parte del paziente che può curarsi con sicurezza a domicilio e la maneggevolezza che consente una gestione del trattamento anche da parte di specialisti che operano al di fuori di "ambienti protetti".

Per chi pratica l’ITS per via sottocutanea è indispensabile adottare con rigore tutte le norme di prevenzione volte a minimizzare il rischio di reazioni sistemiche; in particolare è fondamentale che il paziente sia clinicamente stabile, che resti adeguatamente sotto osservazione dopo il trattamento e che siano disponibili tutti i presidi necessari a gestire una emergenza anafilattica.

Durata

Sulla durata ottimale dell’ITS non ci sono ancora certezze.

Se in altri settori, come ad esempio l’ipersensibilità al veleno di imenotteri, sono stati fissati criteri di interruzione abbastanza dettagliati, nell’ambito delle allergopatie respiratorie non disponiamo tuttora di parametri clinici e/o biologici di monitoraggio che consentano di delineare per ciascun paziente un percorso immunoterapico "su misura"

Per l’ITS sottocutanea la maggior parte degli autori suggerisce un trattamento di 3-5 anni 1 e comunque andrebbe proseguita per almeno un anno dal riscontro di un beneficio e dalla stabilizzazione dell’andamento clinico.

Per quanto riguarda l’ITS per via sublinguale sulla scarsità di dati al riguardo ha sicuramente influito la mancata disponibilità in commercio, fino al 2005, di preparati sublinguali negli USA[15], la "storica diffidenza" dei colleghi anglosassoni verso le forme di ITS non tradizionale e alcuni studi iniziali che dimostravano una relativa minor efficacia di tale trattamento rispetto all’ITS sottocutanea [16].

Negli studi che rispondono ai criteri maggiori di valutazione (randomizzati, in doppio cieco controllati con placebo, con dosi definite di allergene, rigidi criteri di inclusione, parametri di valutazione ben definiti e che hanno preso in esame almeno 45 soggetti), la durata del trattamento con la SLIT varia dai due mesi [17] ai 5 anni [18]. Il trattamento è stato prescritto come prestagionale, pre-costagionale o perenne.

Più della metà degli studi ha riportato un periodo cumulativo o un periodo di trattamento continuativo maggiore di 12 mesi [19]^,[20]^,[21]. Negli studi in cui la SLIT è stata prescritta per più di 12 mesi l’iperresponsività bronchiale aspecifica è significativamente migliorata [22]^,[23].

In uno studio con misurazioni in serie del test alla metacolina, si è visto, inoltre, un progressivo incremento della soglia di risposta a partire da 6 mesi fino a 18 e 24 mesi di trattamento con la SLIT [24].

La persistenza degli effetti benefici a lungo termine dopo l’interruzione del trattamento che è stata ben dimostrata nella immunoterapia sottocutanea, [8]^,[25] deve ancora essere confermata per la SLIT. Per quest’ultima, in realtà, al momento attuale, esiste un solo studio [15] di tipo prospettico, in aperto. In tale studio, è stata dimostrata, dopo 5 anni dall’interruzione del trattamento, una persistenza dell’efficacia clinica su un gruppo di bambini trattato con SLIT per 4-5 anni. Altri dati circa la persistenza a lungo termine dell’efficacia della SLIT possono essere solo dedotti dalle modificazioni della storia naturale delle allergopatie respiratorie in termini di ridotta incidenza di asma [26]^,[27]^,[28].

Dai dati a disposizione al momento attuale si può quindi affermare con buona approssimazione che la SLIT debba essere protratta per non meno di 24 mesi.

Per approfondire:Allergie: tutto quello che devi sapere

Problemi attuali e strategie future

Malgrado l’efficacia dell’ITS sia universalmente riconosciuta per il trattamento della rinite e dell’asma allergici, si individuano alcuni problemi inerenti a tale trattamento:

1. Attualmente l’ITS viene effettuata con estratti allergenici (contenenti misture di allergeni, proteine non-allergeniche ed altre macromolecole) standardizzati con metodi diversi dai vari produttori. Ciò non consente una meta-analisi statisticamente valida dei vari trial clinici che utilizzano estratti di aziende produttrici diverse.
2. E’ stata descritta una potenziale induzione di nuove specificità IgE verso epitopi non riconosciuti in precedenza dal paziente. In uno studio, il 65% dei pazienti trattati con ITS rush con estratto di polline di Betulla hanno sviluppato livelli di IgE nei confronti di allergeni della betulla non riconosciuti in precedenza.
3. L’effetto terapeutico spesso può non essere raggiunto a causa di estratti non standardizzati o per la comparsa di effetti collaterali severi.

Parte di questi problemi potrebbero essere risolti con l’impiego di allergeni ricombinanti [29]^,[30]. Sono prossimi all’ingresso sul mercato cocktails di allergeni puri e standardizzati che progressivamente sostituiranno gli estratti attualmente utilizzati per la diagnostica e per la terapia. L’utilizzo di allergeni prodotti con tali tecnologie potrebbe ridurre il rischio di effetti collaterali IgE-mediati. I primi trial con ITS iniettiva condotti con vaccini ricombinanti per il polline di Betulla [31]^,[32] e Graminacee [33] mostrano che tali trattamenti hanno le caratteristiche della vaccinazione, sono clinicamente efficaci e potrebbero perfino condurre a strategie di vaccinazione profilattica.

In un modello murino, vaccini a DNA contenente i geni che codificano per gli allergeni pollinici si sono dimostrati efficaci nell’inibire l’espressione delle IgE, l’infiammazione e l’iperreattività bronchiale sperimentale attraverso l’induzione di immunoreazioni di tipo Th1 [34]. Lo sviluppo di tali vaccini condurrà ad un ulteriore passo avanti nella direzione della purezza, dell’allergene-specificità e della sicurezza (per le reazione anafilattiche) senza produrre nuovi anticorpi IgE indotti dalla terapia. Ci si aspetta, inoltre, una forte riduzione delle dosi che dovrebbero essere dell’ordine dei nano-grammi [35]^,[36]^,[37].