La serotonina. Solo alcune domande e alcune risposte
I disturbi d'ansia sono la conseguenza di una diminuzione dei livelli della serotonina?
Nei disturbi d'ansia, di umore e dello spettro ossessivo-compulsivo non sarebbe coinvolto solo il sistema di serotonina. Comunque, parlando in modo specifco di tale neurotrasmettitore, sia la condizione di ipofunzionamento, sia la condizione di iperfunzionamento del sistema di serotonina possono manifestarsi con sintomi d'ansia o con altri sintomi psichici. Nel caso dei sintomi dello spettro ossessivo-compulsivo, secondo alcuni punti di vista, si tratterebbe di una condizione di "eccesso" più che di "carenza", anche se al giorno d'oggi non esiste ancora una versione teorica dirimente. Le dottrine principali sul meccanismo neurochimico di questi disturbi sono state basate per anni soprattutto sulla risposta alle categorie specifiche dei farmaci, come ad esempio, i farmaci antidepressivi maggiormente affini ai recettori di serotonina, e che danno luogo ad un aumento soprattutto iniziale del tono serotoninergico. Come funzionano in realtà tali farmaci a lungo termine e a che cosa sia dovuta loro efficacia è stato un oggetto delle ricerche ulteriori. Oggi è maggiormente accreditata l'ipotesi che la cura con gli antidepressivi inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina a lungo termine, più che stimolare, modula il funzionamento del sistema serotoninergico, riducendo anche l'eventuale reattività eccessiva di tale sistema.
Quali sarebbero i sintomi di una iperproduzione di serotonina e se questa può, al contrario, portare all'ansia?
Un po' difficile darne gli esempi che corrispondano alle situazioni quotidiane: più spesso riguardono le situazioni patologiche.
Il caso classico di iperattività del sistema della serotonina è la "sindrome serotoninergica", una situazione potenzialmente a rischio di vita, che può insorgere in seguito all'intossicazione da antidepressivi (assunti a dosaggi tossici), da oppiacei, da amfetamine, da altre droghe e nel caso dell'associazione con una serie di altri farmaci che hanno impatto sul sistema di serotonina. In tali situazioni i sintomi più caratteristici sono neurologici e dello stato generale (febbre, sudorazione), ma spesso può essere presente anche l'ansia e l'agitazione. Tale intossicazione, come in generale un'intossicazione da farmaci, è una situazione ad alto rischio di vita e necessita intervento dei servizi di emergenza sanitaria.
Qualitativamente sullo stesso continuum, ma molto diverse nella loro sostanza sono gli effetti collaterali solitamente transitori nelle prime fasi della terapia con gli antidepressivi che stimolano il sistema di serotonina (i sintomi più frequenti sono gastro-intestinali, neurologici, ed il peggioramento dei sintomi psichici).
E' interessante che anche la sindrome da sospensione degli antidepressivi serotoninergici (più frequente se la sospensione è brusca) può manifestarsi coi sintomi simili. Se questo può essere spiegabile con il mancare della "spinta" dell'antidepressivo, o piuttosto con una temporanea disregolazione del sistema mantenuto "nei limiti" dall'antidepressivo, è una domanda aperta.
A differenza degli SSRI, che nella fase di assestamento non portano più all'iperfunzionamento serotoninergico, l'assunzione protratta delle sostanze ad ezione che non modula ma soprattutto stimola il sistema serotoninergico, come, fra gli altri, le amfetamine, in parte gli oppiacei, ma non fra le ultime anche l'alcool, porta ai livelli di serotonina patologicamente alti, manifestandosi con i tipici segni d'uso di tali sostanze e con i successivi segni di deficit del sistema nervoso centrale, distrutto ed esaurito dalla stimolazione.
Un altro esempio è l'ipersecrezione della serotonina da alcune cellule neoplastiche, cosi dette "neuro-endocrine", che possono costituire una forma di neoplasia a sé o far parte anche della Sindrome da Neoplasie Endocrine Multiple...
In tali malattie quale sarebbe la situazione?
Si tratta della proliferazione anomala (neo-plastica) e di funzionamento anomalo delle cellule fisiologicamente presenti sparse e nei plessi soprattutto nell'apparato digerente, nell'addome, ma anche a livello del torace e lungo le vie nervose che innervono gli organi interni, le cellule che possono essere considerate le ghiandole endocrine primitive composte ciascuna da una cellula. Anche le sostanze che esse secernono possono essere considerate gli ormoni primitivi. I sintomi dell'iperattività secretoria di tali tumori nota come "sindrome da carcinoide" sono fugaci ma ripetitivi: soprattutto intestinali, cutanei, cardiovascolari, respiratorie ed intestinali, ma anche l'ansia, benché non è il sintomo principale o il più caratteristico. In realtà tali sintomi non sono dovuti solo alla serotonina, ma ad un "bouquet" di sostanze che tale cellule sono potenzialmente capaci di produrre (anche dopamina, noradrenalina, bradichinina, prostaglandine, ecc.). Sono malattie molto rare, ne esistono forme ereditarie e forme sporadiche (non ereditarie).
Perchè, se ci fosse un eccesso di serotonina nei disturbi d'ansia, questa migliora con l'utilizzo degli SSRI, cui funzione principale sarebbe quella di impedire al neurone pre-sinaptico di ricaptare la serotonina, facendo in modo che la serotonina stessa possa agire in maggiori concentrazioni e per tempi più lunghi sul neurone postsinaptico?
Questo è all'inizio, mentre successivamente si sviluppa il fisiologico adattamento dei recettori che diventano meno sensibili alla serotonina e alla sua secrezione eccessiva, la secrezione che durante l'assunzione del farmaco è comunque più regolare a differenza di quello che può succedere nel corso della malattia scompensata (perché il problema può essere non necessariamente di difetto o di eccesso costante, ma di instabilità della secrezione della serotonina: con picchi sullo sfondo dei livelli normali o bassi, ai quali i recettori o i sistemi a valle possono essere troppo sensibili). Comunque, si tratta sempre delle teorie, più moderne rispetto al paradigma classico. Tale adattamento del sistema richiederebbe del tempo, e, come dimostra la pratica, gli effetti terapeutici si manifestano dopo il periodo di latenza di alcune settimane, che potrebbe corrispondere a tali cambiamenti, e per rendere tali cambiamenti più stabili ci vogliono dei mesi. Comunque è possibile che gli antidepressivi SSRI agiscano non solo a livello delle sinapsi, ma anche a livello intracellulare tramite meccanismi che sono oggetti di studio, e non solo sul sistema di serotonina.
Se un disturbo d'ansia fosse causato da un eccesso di serotonina, immettendo nell'organismo una sostanza (SSRI) che sostanzialmente fa in modo che vi sia un maggior apporto della serotonina non ci sarebbe un peggioramento dell'ansia?
In effetti, fra i fenomeni iniziali e transitori in seguito all'assunzione di SSRI e altri antidepressivi è possibile anche il peggioramento dell'ansia, per cui durante le prime settimane della terapia il quadro deve essere attentamente monitorato, spesso viene usata la strategia di associare i farmaci aggiuntivi di copertura di tali eventuali sintomi, a volte è necessario che la terapia sia impostata nelle condizioni di ricovero.
Se gli SSRI agiscono sul blocco della ricaptazione da parte del neurone che secerne la serotonina, il problema non sarebbe quindi il fatto che i neuroni ricaptano più serotonina di quanto dovrebbero?
Questa è un'ipotesi interessante. Riguarda il funzionamento del "ricaptatore" (trasportatore della serotonina all'interno dei neuroni: SERT). Le alterazioni genetiche di tale proteina sono stati correlati a diversi disturbi psichici, mentre le alterazioni più lievi - ai tratti ansiosi di carattere. Queste ipotesi sono ancora oggetto di studi. L'alterazione di questa proteina comporterebbe comunque fenomeni più complessi che non riguardono solo la serotonina, ma lo sviluppo dell'intero organismo.
Ragionando in questa maniera, ex-juvantibus (a partire dal beneficio e dalle caratteristiche dei farmaci), sono state postulate anche le teorie classiche principali sul substrato biologico delle malattie psichiche, ma tale strategia ha il limite di procedere secondo il metodo induttivo: un'osservazione viene generalizzata potenzialmente a tutti i casi, ma in relatà spiega solo alcuni di questi. Comunque, almeno in alcuni casi può essere valida.
Se vi è un re-uptake automatico della serotonina (una sorta di blocco in caso ne fosse prodotto in eccesso), i soliti consigli del "il sole fa aumentare la serotonina", la cioccolata, la musica - idem ecc... sarebbero inutili?
Il cioccolato non contiene la serotonina, ma contiene le sostanze della famiglia di amfetamine (feniletilamina) che stimolano la sua produzione e bloccano la ricaptazione, e altre sostanze stimolanti (ad esempio,:caffeina, teobromina) che migliorano il tono di umore in un'altra maniera, ed è da aggiungere anche l'effetto energetico e stimolante delle calorie. L'utilizzo del cioccolato come un antidepressivo avrebbe comunque i propri limiti, perché alle sostanze stimolanti che contiene può svilupparsi l'assuefazione.
Anche nel caso dei raggi del sole e, ancor di più, nel caso della musica, gli effetti sull'umore sono mediati da più sistemi e sono ancora più complessi.
La luce visibile all'occhio umano, tramite un meccanismo complesso, blocca la produzione della melatonina (la quale viene dunque prodotta in buio). La produzione della melatonina consuma la serotonina che è il suo precursore. Dunque, esposti gli occhi alla luce visibile del sole, più serotonina rimane inconsumata da tale processo e potenzialmente disponibile. I raggi ultravioleti del sole stimolano la produzione delle melanine, i pigmenti ai quali sono dovuti il colore e l'abbronzatura della pelle. Le cellule (melanociti) che producono tali pigmenti derivano dal sistema nervoso prmitivo e per fabbricare il pigmento utilizzano lo stesso aminoacido (tirosina) cui elaborato parziale serve anche per la sintesi della dopamina (un altra sostanza coinvolta nella regolazione dell'umore e dell'ansia). La cute è ricca delle altre cellule e fibre nervose che sono in grado di produrre la serotonina in risposta alla stimolazione di vario tipo (meccanica, termica, solare). Comunque, quale è la rilevanza delle sostanze prodotte a livello cutaneo sul sistema nervoso centrale non si può dire con certezza, ma la luce ultravioleta stimola anche la produzione della vitamina D a livelo cutaneo e degli ormoni. E' stato dimostrato che la terapia con i raggi ultravioleti è efficace in alcune forme dell'ansia e della depressione, in particolare nelle forme stagionali, però è meno studiata nelle altre forme. Sulle correlazioni fra il sole e lo stato di umore vedi anche l'articolo precedente (https://www.medicitalia.it/blog/psichiatria/1208-salute-psichica-d-estate.html ).
La trasmissione dei segnali fra i neuroni utilizzando la serotonina è coinvolta in moltitudine dei processi. Uno di questi è l'analisi degli stimoli auditivi, dell'equilibrio del corpo e l'integrazione di questi con gli altri stimoli. Gia da più anni è stato dimostrato che i livelli plasmatici di serotonina risentono delle vibrazioni e dei rumori di una certa frequenza. Anche le frequenze sonore utilizzate nelle discoteche possono influenzare i livelli di serotonina, in sinergia con le amfetamine, mentre alcuni studi e dispositivi moderni, utilizzando la stimolazione sonora alle frequenze che stimolano la secrezione di serotonina, propongono di favorire in tal modo lo stato di maggior benessere. Essendo fiduciosi e senza screditare tali ricerche, non è però ancora abbastanza chiaro se tale reattività serotoninergica è associata al miglioramento di ansia o viceversa e quanta rilevanza possono avere tali effetti sul funzionamento del sistema nervoso nel suo insieme. Dall'altra parte, gli effetti della musica sulla psiche sicuramente non sono mediati solo dalla serotonina.
E' da tenere conto che l'associazione fra la serotonina e la cura dell'ansia e della depressione, fornita prima dalla scienza, poi è diventata un patrimonio culturale indipendente dagli sviluppi scientifici, un concetto con una vita a sé stante, in analogia con l'adrenalina (pensate alle frasi "l'avere l'adrenalina nel sangue" o "mi è salita l'adrenalina" che trasmettono i significati di carattere emotivo nei contesti del discorso che possono non essere affatto legati alla neurofisiologia). Così anche la serotonina è "un ormone di buonumore" nella mentalità popolare. Rimane di sperare che col tempo saremo diventati più consapevoli del simbolismo che contiene tale affermazione e saremo più riflessivi prima di cercare a trattare la serotonina come un qualcosa che davvero di per sé fa bene o fa male. Il problema nella maggioranza dei casi non è la serotoniina in sé, ma il sistema del quale fa parte.
E' noto che il precursone della serotonina è il triptofano, un aminoacido che l'organismo umano non produce e che deve essere assunto con l'alimentazione (chiamato perciò un aminoacido "essenziale"). Può esserci la presenza di disturbi psichici dovuti ad effettiva mancanza di triptofano (e quindi di serotonina) a causa di un errata dieta e non ad un difetto della sua secrezione o recaptazione?
Le malattie psichiche nelle quali è coinvolta la serotonina sono abbastanza frequenti anche fra le persone che seguono la dieta equilibrata. Anzi, nel "mondo occidentale" e nei paesi "benestanti", dove, in media, le malattie carenziali sono meno frequenti, le malattie psichiche sono invece in aumento. Forse perché non tutto dipende dai fattori primitivamente biologici, ma anche molto dai fattori sociali che in una specie come quella umana sono molto influenti sul grado di evidenziarsi dei vissuti e dei comportamenti i quali abbiamo il potenziale di manifestare (ne siamo genticamente ed esperiezialmente "programmati", "suscettibili").
Comunque, la carenza di triptofano compromette non solo il sistema della serotonina, ma anche gli altri processi molto importanti, e quando ha luogo (ad esempio, nelle popolazioni che seguono la dieta particolarmente ristretta, basata in modo esclusivo solo su alcuni cereali, preparati solo in un certo modo, come il famoso mais: in passato anche in Europa), la carenza può manifestarsi effettivamente con sintomi psichici abbastanza gravi (paragone dei quali però con le malattie di umore e d'ansia nel senso stretto è discutibile) ed anche con altri sintomi, non psichici: il tutto determinato da una grave compromissione del metabolismo nel suo insieme. Tale malattia è nota sotto il nome di "pellagra" (perché fa diventare la pelle agra).
Il triptofano è comunque presente nella maggior parte delle proteine, comprese le proteine di origine vegetale, e anche nel mais, nel quale è disponilile, se il mais viene adeguatamente lavorato. Oggi e nella nostra società il deficit di triptofano è più probabile nel contesto di carenze alimentari multiple determinate dallo stile di vita patologico, a monte del quale ultimo è spesso già presente una malattia psichica, ad esempio un grave stato depressivo (nel quale gli istinti di sopravvivenza sono alterati, e la persona può non alimentarsi), uno stato di chiusura nei disturbi psicotici, di deterioramento cognitivo, di dipendenza da alcool o da altre sostanze, oppure anche in età molto avanzata senza un disturbo psichico ma con la para-fisiologica riduzione degli istinti di sete e di fame.
In questo caso (di disturbi psichici dovuti ad effettiva mancanza di triptofano (e quindi di serotonina a causa di un errata dieta), assumendo SSRI, cosa succederebbe?
In tali casi, effettivamente, la terapia con i soli farmaci antidepressivi molto probabilmente non sarà efficace, perché, per funzionare, ha bisogno di un minimo sufficiente grado di integrità dell'organismo, in particolare, l'integrità del funzionamento delle cellule neuronali e la presenza, nelle quantità sufficienti, dei neurotrasmettitori (non solo di serotonina, ma anche degli altri). Per cui, in tali casi è necessario prima mettere in sesto l'organismo nelle sue funzioni base, correggere le carenze con l'approccio medico generale, e spesso per farlo sono necessarie le condizioni di ricovero.
L'eventuale prescrizione dei farmaci antidepressivi (e di tutti i rimedi) in tali condizioni deve essere ben monitorata anche dal punto di vista dei potenziali rischi del loro uso, perché possono essere ridotte anche le capacità dell'organismo di metabolizzare, eliminando in tempo i farmaci ed i loro metaboliti, cui eventuale accumulo "per le strade" dell'organismo e "in coda" per metabolizzarsi può complicare la situazione. Nelle condizioni di carenza, i recettori della serotonina possono sviluppare anche una ipersenssibilità patologica, mentre dall'altra parte, nello stato multi-carenziale è possibile anche il deficit di produzione dei recettori o altre anomalie, con risposte non sempre prevedibili agli antidepressivi o ad altri psicofarmaci. Gli antidepressivi, tuttavia, sono stati insostituibili in molti di questi casi, dove, dietro all'aspetto "organico" la depressione era quasi irriconoscibile o è "passata al secondo piano". Per cui, come sempre, nella valutazione del quadro clinico e nella scelta della terapia è necessario "l'occhio" di un esperto.
Alcuni approfondimenti.
Sulla storia e sul meccanismo d'azione degli SSRI:
http://www.psiconline.it/prodotto_servizio/psicofarmaci_psicologo.htm
https://en.wikipedia.org/wiki/Selective_serotonin_reuptake_inhibitor
http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/0166432896000927
La serotonina e la musica:
http://www.musica-spirito.it/musica-2/musica-scienza/la-tecnologia-dei-battiti-binaurali/
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/10550905
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/2074031
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/10941989
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20515664
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18722516
