Dalla genetica un’arma in più nella lotta al carcinoma prostatico metastatico

I risultati presentati lo scorso settembre all’ultimo Congresso Europeo di Oncologia Medica (ESMO 2020) hanno confermato come i pazienti portatori della mutazione nei geni BRCA1 e BRCA2 possano beneficiare di una possibilità terapeutica in più nella lotta contro le metastasi da carcinoma prostatico resistente alla castrazione.

Uno studio dimostra il rallentamento del decorso della malattia

Nello specifico lo studio PROFOUND ha arruolato pazienti precedentemente trattati con almeno una linea di chemioterapia con docetaxel e un agente ormonale di nuova generazione tra abiraterone o enzalutamide, e portatori di mutazioni a livello di alcuni geni implicati nel riparo del DNA tra cui BRCA1 e BRCA2.

I pazienti sono stati poi divisi in due gruppi: il primo ha ricevuto il farmaco olaparib mentre il secondo l’agente ormonale di nuova generazione alternativo al precedente. Lo studio ha dimostrato come olaparib sia in grado di rallentare il decorso della malattia favorendone la riduzione delle metastasi e di conseguenza ha aumentato la sopravvivenza rispetto alla terapia ormonale.

Un’analisi più accurata dei vari sottogruppi di pazienti ha sottolineato come tale vantaggio fosse presente solo nei portatori della mutazione BRCA1 e BRCA2 [1].

Olaparib è un farmaco della famiglia degli inibitori del PARP, questo agisce bloccando i meccanismi implicati nel riparo del DNA. Di conseguenza se il DNA non viene riparato la cellula cerca di salvaguardare l’integrità del patrimonio genetico avviando una serie di segnali che portano alla sua stesa morte. Sostanzialmente si preferisce l’eliminazione della cellula difettosa piuttosto che la sua sopravvivenza e la possibilità di dare origine a cellule alterate e generatrici di tumori. Nel trattamento dei tumori la mancanza dei geni BRCA1 e BRCA2 favorisce i danni al DNA mentre olaparib, impedendone la riparazione, favorisce la morte delle cellule tumorali [2].

Tale strategia terapeutica è già in uso in almeno altri tre tipi di tumori con mutazioni dei geni BRCA1 e BRCA2 che sono il carcinoma ovarico, quello mammario e quello del pancreas. Una delle principali differenze tra il tumore della prostata e i tumori della sfera femminile è che nella maggior parte dei casi la mutazione è definita come somatica piuttosto che germinale.

Mutazione somatica e mutazione germinale

La mutazione somatica è quella che insorge solo su alcune cellule dell’organismo (che possono trasformarsi in tumorali) e non è presente fin dalla nascita e quindi non può essere trasmessa alla progenie.

Quella germinale al contrario si eredita da uno dei genitori ed è presente fin dalla prima cellula dell’organismo e quindi in tutte le altre e può essere trasmessa ai propri figli.

Questa differenza è importante perché, nel caso di mutazioni somatiche, queste vanno cercate sulle cellule tumorali provenienti da una biopsia o dall’intervento chirurgico che ha permesso l’eradicazione del tumore, mentre la mutazione germinale presente su tutte le cellule dotate di nucleo può essere individuata da un prelievo del sangue attraverso l’analisi dei globuli bianchi (i globuli rossi e le piastrine non hanno nucleo e quindi non hanno DNA).

Nel carcinoma prostatico le mutazioni somatiche rappresentano più del 90% dei casi e, per questo motivo, la mutazione va ricercata dapprima sul tessuto tumorale e solo dopo sul sangue per escludere che non sia anche germinale [3]. In quest’ultimo caso il paziente deve eseguire anche una consulenza genetica per valutare il rischio familiare.

Nella pratica clinica italiana il farmaco olaparib non è ancora disponibile mentre sono attivi una serie di studi clinici che ci permettono di utilizzare gli inibitori di PARP in fasi più precoci di malattia rispetto a quella testata nello studio PROFOUND come nei pazienti con primo riscontro di malattia resistente alla castrazione o in associazione all’immunoterapia in fasi più avanzate. Inoltre, farmaci tradizionali di tipo chemioterapico possono simulare l’attività di olaparib e dare dei risultati entusiasmanti nel controllo di malattia [4].

L'importanza del test sul tipo di mutazione

In conclusione, vista l’incremento dell’aspettativa di vita raggiunto con farmaci inibitori del PARP, tutti i pazienti con carcinoma della prostata metastatico dovrebbero essere testati per la mutazione di BRCA1 e BRCA2 e una terapia specifica dovrebbe essere offerta ai pazienti portatori di mutazione nell’ottica di una strategia che sia il più possibile personalizzata e capace di garantire maggiori possibilità di successo.

Bibliografia:

1. Modena A, Iacovelli R, Scarpa A, et al. Investigating BRCA Mutations: A Breakthrough in Precision Medicine of Castration-Resistant Prostate Cancer. Target Oncol. 2016 Oct;11(5):569-577.
2. de Bono JS, Mateo J, Fizazi K, et al. 610O - Final overall survival (OS) analysis of PROfound: Olaparib vs physician’s choice of enzalutamide or abiraterone in patients (pts) with metastatic castration-resistant prostate cancer (mCRPC) and homologous recombination repair (HRR) gene alterations. Annals of Oncology (2020) 31 (suppl_4): S507-S549. 10.1016/annonc/annonc275.
3. Lang SH, Swift SL, White H, et al. A systematic review of the prevalence of DNA damage response gene mutations in prostate cancer. Int J Oncol. 2019 Sep;55(3):597-616.
4. Hager S, Ackermann CJ, Joerger M, et al. Anti-tumour activity of platinum compounds in advanced prostate cancer-a systematic literature review. Ann Oncol. 2016 Jun;27(6):975-984.