Novità edema maculare diabetico: consenso informato Eylea (Aflibercept)

Dr. Luigi Marino Oculista, Medico legale

Informazioni sull'Edema Maculare

Nella macula, vi e' un equilibrio cellulare tale da permettere una perfetta nutrizione delle cellule destinate alla visione e un costante scambio di liquidi, che determina una perfetta composizione e funzionamento dei vari strati retinici e che permettono la visione.

In alcuni casi però vi sono alterazioni di questo equilibrio (omeostasi), e si crea un Edema maculare.

L'edema puo' crearsi in maniera molto lenta come nel diabete, o velocemente come nelle Occlusioni vascolari (trombosi), nelle forme infiammatorie, o in maniera reattiva quale complicanza diun intervento di cataratta.

Il liquido che si forma in eccesso non viene asportato, si accumula nella retina e la vista decade.

In queste situazioni è essenziale formulare una diagnosi rapida e precisa .

Edema maculare diabetico e' la forma di edema la più importante e frequente (EMD).

L'acuità visiva dei pazienti affetti da EMD edema maculare diabetico si riduce tantissimo sino ad portare il paziente alla cecità.

La diagnosi di edema maculare si basa sull'esame attento del Fundus Oculi , in midriasi farmacologica , con lente a 3 specchi di Goldman o con le lenti di Volk.

E' sempre indicato in questi casi eseguire

una FAG (fluorangiografia retinica)

o una Angiografia al verde di indocianina che ci permettono di fotografare perfettamente il danno retinico ed

esame OCT (tomografia ottica a luce coerente), che ci permette di stimare la quantità di liquido e quindi di edema maculare.

Naturalmente in un paziente affetto da Edema maculare

è necessario

controllare la pressione arteriosa (ipertensione ?)

eseguendo un MAP , monitoraggio della pressione arteriosa delle 24 ore

una valutazione della glicemia, e della terapia in atto

e un studio attento della funzionalità renale.

Essere affetti da  insufficienza renale aggrava l'edema maculare diabetico (EMD).

il paziente con edema maculare diabetico verrà costantemente monitorato con visite specialistiche oculistiche e tomografia ottica a luce coerente .

 Oggi per la terapia dell'edema maculare diabetico per fortuna abbiamo a disposizione gli ANTI - VEGF .

Recentemente l'EYLEA il più giovane ANTI VEGF ha ottenuto l'approvazione per essere utilizzato con successo nell'EMD edema maculare diabetico.

Il farmaco ANTI VEGF EYLEA viene iniettato direttamente nell'occhio tramite una piccola puntura intravitreale, l'edema si riduce e spesso anche migliora la visione.

L'efficacia degli ANTI VEGF con le iniezioni intravitreali permane circa un tempo limitato di alcuni mesi e quindi in vanno ripetute.  

EYLEA ,VEGF-Trap ha una azione da un lato simile agli altri anti VEGF inattivando e legandosi al VEGF-A dall'altro si lega anche al VEGF-B e al fattore di crescita placentare.

EYLEA è la nuova cura per l'Edema Maculare Diabetico con risultati eccellenti e soprattutto con un minor numero di iniezioni a lungo termine.

EYLEA (Aflibercept), è l’unica proteina di fusione completamente umana, potente inibitore dell’Angiogenesi, che lega tutte le isoforme del VEGF-A ,VEGF-B nonché il Fattore di Crescita Placentare (PlGF) trovato in quantità eccessiva nella retina delle persone affette da Edema Maculare Diabetico EMD.

EYLEA ha un’affinità di legame più alta del recettore naturale del VEGF e degli altri anticorpi anti-VEGF.

Grazie al suo specifico meccanismo d’azione, EYLEA intrappola e blocca il VEGF, proprio come le chele di un’aragosta che cattura la sua preda.

L’iniezione intravitreale di farmaci è un intervento chirurgico che non differisce, per quanto attiene alle procedure, da qualsiasi intervento chirurgico dell’area oftalmologica.

Come in tutti gli interventi sono possibili complicanze (locali) legate alla procedura di somministrazione (iniezione), o complicanze (locali e sistemiche) correlate al farmaco iniettato.

L’iniezione intravitreale di farmaci è pertanto un atto chirurgico che va eseguito in ambiente chirurgico sterile (sala operatoria o ambulatorio chirurgico dedicato) dotato di requisiti idonei alla chirurgia oculare endobulbare, sia essa ospedaliera o extraospedaliera.

Una volta presa la decisione dell’iniezione intravitreale di ANTI VEGF vi sono alcune norme fondamentali da seguire:

1 informazione completa ed esaustiva sull’intervento di iniezione intravitreale, condividendo con il paziente rischi e benefici dell’intervento.

2 E’ bene che l’informazione avvenga diversi giorni prima dell’intervento seguendo al momento della comunicazione quello di consegna del modulo di consenso ( la data di consegna va indicata sul foglio informativo), anche se la firma del consenso può essere fatta lo stesso giorno.

3 consegna al paziente del modulo delle raccomandazioni pre e post-intervento.

4 compilazione della Cartella Clinica: anche se l’intervento è ambulatoriale la Cartella Clinica (ambulatoriale) va sempre compilata in modo chiaro, completo, esaustivo, senza correzioni, segnalando le patologie generali in atto, le terapie in essere ed allegando le indagini strumentali effettuate (FAG – IGA – OCT); l’esame obiettivo del fondo oculare e il visus preoperatorio devono essere sempre segnalati in cartella.

5 Allegare sempre alla Cartella Clinica l’allegato modulo “Procedure e norme di asepsi” utile e necessario (in pratica è la Check-list pre intra e postoperaria), in caso di comparsa di eventi indesiderabili.

6 controllo postoperario del paziente

7 segnalazione sull’apposito formulario in caso di evento avverso alla Direzione Sanitaria e comunicazione alla competente Autorità di farmaco-vigilanza.

8 La segnalazione va allegata alla Cartella Clinica.

MODULO INFORMATIVO e di CONSENSO per l'iniezione intravitreale di

ANTIVEGF EYLEA (Aflibercept)per il trattamento dell' EDEMA MACULARE DIABETICO

Paziente

data di nascita..............................................................................

luogo di nascita............................................................................

Gentile Signora, Egregio Signore,

Lei è affetto/a da EDEMA MACULARE DIABETICO un aumento di volume dell’area maculare della retina creatosi per un accumulo di liquido che riduce la sua visione. Le terapie sino a poco tempo fa disponibili avevano dimostrato risultati scientificamente convalidati nel controllare la progressione della malattia solo in alcuni casi , la fotocoagulazione laser trova attualmente applicazione in casi clinici particolari.

In assenza di una terapia efficace, la perdita di visione può progredire e divenire permanente portandola alla cecita'.

La storia naturale della Sua malattia : edema maculare diabetico EMD prevede solo un progressivo peggioramento.

Oggi la terapia dell'Edema maculare diabetico e patologie come la Sua è basata su una nuova classe di farmaci antiangiogenici diretti contro il Fattore di Crescita Endoteliale Vascolare umano tipo A (VEGF-A).

Questa molecola è coinvolta nella crescita di nuovi vasi e nell’aumento della permeabilità dei vasi stessi (neovasi o vasi normali), causando emorragie retiniche e accumulo di liquido all’interno e al di sotto della retina.

Questi nuovi farmaci agiscono bloccando l’attività del VEGF-A dimostrandosi capaci di inibire la crescita dei nuovi vasi sanguigni al di sotto della retina e nella parte anteriore dell’occhio e di diminuire la permeabilità vascolare, permettendo la riduzione dell’edema maculare diabetico EMD.

Tutti questi farmaci vengono somministrati a livello intravitreale, cioè all'interno dell’occhio, in ambiente chirurgico sterile (sala operatoria o ambulatorio chirurgico dedicato).Riteniamo che la somministrazione locale intravitreale di EYELEA , un ANTI VEGF con il suo meccanismo d’azione sia indicato nel trattamento dell' EMD EDEMA MACULARE DIABETICO come dimostrato da studi condotti in tutto il mondo per valutarne l’efficacia e la sicurezza, pubblicati su importanti riviste scientifiche di oculistica.

A tale scopo utilizzeremo

Eylea® (Aflibercept, Bayer) che blocca l’attività di un gruppo di fattori, noti come VEGF-A, VEGF-B (Fattore di crescita endoteliale vascolare A e B) ePIGF (Fattore di crescita placentare) che, se in eccesso scatenano la formazione anormale di nuovi vasi sanguigni nell’occhio.

Questi nuovi vasi sanguigni possono causare la fuoriuscita di componenti del sangue nell’occhio ed eventuali danni ai tessuti oculari responsabili della vista. E’ stato dimostrato che Eylea blocca la crescita di nuovi vasi sanguigni anormali nell’occhio, da cui spesso fuoriescono liquidi o sangue in quanto ha una opportunità di legame più alta del recettore naturale del VEGF e degli altri anticorpi anti-VEGF.

Eylea è un farmaco on-label (è stato approvato il 22.11.2012 dall’EMA), è attualmente indicato non solo per l’uso intraoculare e per la terapia della degenerazione maculare neovascolare (AMD essudativa), ma oggi anche per la patologia che l'affligge EMD EDEMA MACULARE DIABETICO.

Il suo medico oculista valutera' con le necessarie indagini strumentali l'evoluzione del suo EMD EDEMA MACULARE DIABETICO e potrà replicare l'iniezione intravitreale.

Per la sua patologia EDEMA MACULARE DIABETICO il farmaco consigliato è l'EYLEA in :

Occhio Destro Occhio Sinistro

I farmaci anti-VEGF vengono somministrati mediante iniezione intravitreale .

L’iniezione non è dolorosa, verrà effettuata con anestesia topica (collirio) e dura pochi minuti.

Il trattamento verrà eseguito in ambiente chirurgico sterile , secondo raccomandazioni procedure e norme di asepsi ben definite .

Dopo aver disinfettato la cute perioculare ed il sacco congiuntivale, verrà posto un telino sterile e le verranno tenute aperte le palpebre con un piccolo strumento apposito (blefarostato).

Il farmaco verrà iniettato con una siringa sterile a 3.5/4.0 mm dal limbus (la zona di separazione fra la cornea e la sclera) attraverso la congiuntiva e la sclera. Quando la punta della siringa ha raggiunto il corpo vitreo, il prodotto è iniettato e la siringa tolta. Verranno controllati digitalmente il tono oculare e/o la pulsatilità dell’arteria centrale retinica e, in caso di necessità, potrà essere fatta una piccola incisione della camera anteriore per far abbassare la pressione oculare (paracentesi evacuativa).

Successivamente verrà instillato un collirio antibiotico ed eventualmente l’occhio verrà bendato.

In assenza di controindicazioni potrà tornare a casa.

Le verrà prescritto un collirio antibiotico da instillare nell’occhio trattato e Le verranno indicate le indagini cliniche e strumentali di controllo più adatte alla Sua patologia. Non dovrà mai sospendere le cure prima del termine, salvo altre indicazioni da parte del chirurgo.

Segua esattamente le raccomandazioni che le verranno consegnate ed al minimo dubbio chiami il suo chirurgo .

Dopo l’iniezione, gli effetti della terapia vengono documentati nel tempo attraverso periodici esami clinici e strumentali a seconda del giudizio del suo medico oculista.

Controindicazioni oculari: infezioni (oculari e perioculari), infiammazioni.

Controindicazioni sistemiche: L’uso di anti-VEGF per via sistemica, in particolare nella cura dei tumori, è correlato ad una aumentata incidenza di eventi cardiovascolari.

Anche nell’uso per via intravitreale, dove i dosaggi che si usano sono molto inferiori, è ipotizzabile un teorico aumentato rischio cardiovascolare; anche se i dati riportati nella letteratura e dagli studi clinici dei farmaci “on-label” tra cui Eylea, non riferiscono una significatività statistica di complicanze cardiovascolari superiori per i pazienti trattati con tali farmaci rispetto a quelle osservate nella popolazione generale di controllo.

Tuttavia condizioni patologiche come diabete, pregresso ictus cerebrale, infarto del miocardio, ed eventi trombo-embolici possono costituire un fattore di rischio, sebbene molto raro, per la comparsa di nuove complicanze di natura vascolare.

Quindi, per maggior tutela, pazienti che recentemente siano incorsi in episodi quali infarto cardiaco o intestinale, attacchi ischemici cerebrali o in altri distretti corporei o comunque siano affetti da patologie cardiocircolatorie non stabilizzate sarebbe opportuno non ricevessero questo tipo di trattamento, a meno che i benefici attesi non superino i potenziali rischi.

VANTAGGI DEL TRATTAMENTO

Dalla somministrazione di questa terapia si può prevedere una possibile riduzione della crescita dei neovasi e della quantità di liquido intraretinico e sottoretinico che sono tipici segni della progressione della patologia che La affligge. E’ però importante sottolineare che risultati anche positivi del trattamento non possono dare in maniera sicura un miglioramento della sua vista, ci aspettiamo cioè che Lei possa comunque avere un contenimento del danno rispetto all’evoluzione naturale della malattia.Inoltre, anche se efficace l’effetto è limitato nel tempo, per questo motivo potranno essere necessarie successive iniezioni, a discrezione del suo medico oculista curante.

EVENTI AVVERSI

L’iniezione intravitreale di un farmaco, come qualsiasi altra procedura chirurgica, può comportare delle complicanze legate alla modalità di somministrazione (lesioni dirette o indirette a carico del bulbo oculare) ed effetti collaterali correlate all’azione del farmaco (sia a carico dell’occhio che generali).

In letteratura vengono riportati i seguenti eventi avversi:

Effetti indesiderati molto comuni (interessano 10 o più persone ogni 100)

Gli effetti indesiderati più comuni a livello oculare, includono: infiammazione o arrossamento della parte anteriore dell’occhio, emorragia congiuntivale, visione offuscata, dolore oculare transitorio, corpi mobili vitreali o “mosche volanti”, aumento della pressione oculare, infiammazioni del bordo della palpebra, congiuntiviti, distacco del vitreo, infiammazione del vitreo.

Gli effetti indesiderati più comuni non a carico della vista, ma a livello generale includono: capogiri, cefalea, dolore lombare, dolori articolari (artralgia), ipertensione arteriosa.

Effetti indesiderati comuni (interessano 1-10 più persone ogni 100)

Altri effetti indesiderati comuni a livello oculare, includono: congiuntivite allergica, infiammazione e gonfiore della congiuntiva, abrasione corneale, infiammazione e tumefazione oculare e palpebrale, ptosi, midriasi, ematoma periorbitario, visione di flash luminosi, cataratta.

Altri effetti indesiderati comuni non a carico della vista, ma a livello generale includono: febbre, ictus, nausea, tosse, bronchite, reazioni allergiche (rash cutaneo, orticaria, prurito, rossore della pelle), anemia, ritenzione urinaria.

Effetti indesiderati non comuni (interessano meno di 1 persona ogni 100)

Gli effetti indesiderati non comuni a livello oculare, includono: alterazioni o ispessimento o assottigliamento della parte centrale della superficie dell’occhio (cheratopatia, edema corneale, dellen e strie corneali), disturbi della parte posteriore dell’occhio (retina) o del corpo vitreo, rottura e/o distacco di retina, emorragia del vitreo e coroideale, un tipo specifico di glaucoma (glaucoma ad angolo chiuso), occlusione della vena centrale della retina, infezione del globo oculare (endoftalmite).

E’ importante sottolineare che eventi gravi come l’endoftalmite, il distacco di retina o occlusioni vascolari potrebbero portare a perdita della vista o, in rari casi alla perdita anatomica dell’occhio. In base ai risultati degli studi condotti su pazienti con degenerazione maculare senile, le probabilità di sviluppare un’endoftalmite sono basse (si stima 1 caso ogni 800 iniezioni).

È possibile anche che si abbia la percezione di una o più macchie scure nel campo visivo inferiore, dovute alla presenza di bollicine di aria all’interno dell’occhio che scompaiono in pochi giorni.

Altri effetti indesiderati non comuni non a carico della vista, ma a livello generale includono: improvvisa difficoltà respiratoria, rinorrea, alterazioni del ritmo cardiaco (fibrillazione atriale).

Va inoltre ricordato che qualsiasi farmaco può scatenare una reazione allergica i cui sintomi sono la comparsa di prurito, eritema, disturbi respiratori (fiato corto, asma), e raramente la morte. In linea generale le persone più a rischio sono quelle che hanno già manifestato allergie e pertanto bisogna informare il proprio oculista. Gli eventi avversi sopra riportati nella nostra casistica risultano particolarmente rari.

Nel caso insorgano problemi di qualsiasi genere è importante che vengano comunicati tempestivamente al nostro ambulatorio telefonando al

numero

:.........................................................................................................................

oppure al suo medico oculista curante cellulare ...........................................................

TERAPIE ALTERNATIVE

Qualora Lei decidesse di non acconsentire a questo trattamento, il suo oculista continuerà a seguirla con la massima attenzione assistenziale.

Trattamenti alternativi possono essere rappresentati da:

Fotocoagulazione laser. Questa tecnica si è dimostrata utile nel ridurre la perdita visiva dovuta alla formazione di nuovi vasi sottoretinici. Solo una piccola parte di questi pazienti può essere trattata con il laser (solo qualora questi vasi non siano in posizione troppo centrale); inoltre più della metà dei pazienti sottoposti all'intervento laser presentano recidive entro tre anni.
Nei pazienti affetti da vasculopatie retiniche come retinopatia diabetica proliferante e occlusioni vascolari questo trattamento si è dimostrato efficace nel prevenire la possibile evoluzione verso complicanze più gravi, così come nel controllare la perdita di visione in presenza di edema maculare. Non tutti i casi rispondono però a questo trattamento.
Ozurdex® (desametasone, Allergan): consiste in un impianto intravitreale di steroide che agisce penetrando nelle cellule e bloccando il VEGF e le prostaglandine, sostanze coinvolte nella genesi dell’infiammazione e dell’edema. E’ attualmente registrato per il trattamento dell’edema retinico in corso di occlusione venosa retinica centrale (CVO) o di branca (BRVO).
TRIAMCINOLONE ACETONIDE PER VIA INTRAVITREALE (TAIOFTAL®, SOOFT S.p.A.)
è un farmaco cortisonico che viene somministrato per via intravitreale

E’ stato consegnato al paziente materiale informativo specifico relativo all’atto sanitario proposto SI  NO 

Firma del paziente: …………………………………………………………

Firma del medico: …………………………………………………………

Data di consegna …………………………………………………….

DCONSENSO INFORMATO ALL’INIEZIONE INTRAVITREALE DI FARMACO ANTIVEGF EYLEA

Con la presente dichiarazione, da valere come manifestazione piena, libera ed incondizionata della mia volontà, io sottoscritto:

NOME..........................................................................................................................

COGNOME …………………………………………………………..................................................................

nato a …………………………………………………………il..............................…………………………………...........

dopo essere stato edotto sia verbalmente che per iscritto sulle caratteristiche dell’intervento di iniezione intravitreale del farmaco anti VEGF EYLEA ed avere attentamente valutato i possibili vantaggi così come gli eventuali rischi generici e specifici dell’intervento stesso, sulla base di quanto ampiamente illustrato e riassunto nella specifica informativa da me sottoscritta per presa visione e facente parte integrante della presente dichiarazione di consenso, essendo stata soddisfatta ogni ulteriore richiesta di informazione ed avendo avuto il tempo necessario per riflettere.

Dichiaro di avere avuto ogni altra spiegazione da me richiesta e rilasciatami

dal medico oculista...................................................................

Firma del Dott. ...........................................................................

Inoltre:

Dichiaro di avere compreso i vantaggi in relazione all’intervento chirurgico di iniezione intravitreale di EYLEA farmaco ANTI VEGF ma che il recupero visivo dipende anche da altre condizioni dell’occhio.
Dichiaro di essere informato del fatto che fattori estranei alla mano del chirurgo ed alla precisione dell’intervento, compresa la mancata osservanza di precauzioni post-operatorie possono comunque influenzare il decorso e quindi il risultato, con la conseguenza della impossibilità di formulare una previsione assoluta circa il risultato chirurgico ottenibile, malgrado il medico abbia esercitato la sua opera professionale con diligenza, perizia e prudenza.
Dichiaro di avere letto e compreso perfettamente tutto ciò che mi è stato spiegato e che tutti gli spazi in bianco sono stati completati prima della mia firma.
Dichiaro di avere fornito tutte le informazioni utili sul mio stato di salute
Dichiaro di aver compreso che la mia patologia necessita l’esecuzione di più iniezioni intravitreali e che non è possibile stabilire prima del trattamento il numero necessario
Dichiaro di essere stato informato che mi viene somministrato un farmaco on label per il trattamento dell'EDEMA MACULARE DIABETICO, nonché di avere ben compreso vantaggi e svantaggi, rischi e benefici, di tale farmaco.
Dichiaro di aver letto le raccomandazioni pre e postoperatorie nonché le conseguenze derivanti da una cattiva osservazione delle stesse.

Cognome e Nome

del paziente
in caso di paziente INTERDETTO. A fronte di paziente incapace
di fornire un consenso giuridicamente valido, le figure di riferimento sono il
Tutore (se il paziente è interdetto), ovvero, più frequentemente,
l'Amministratore di Sostegno purchè quest'ultimo abbia ricevuto precisa delega
da parte del Giudice Tutelare.

in stampatello ________________________________________

Firma del Paziente/tutore/ ______________________________________________________

Alla luce di quanto sopra, confermo la mia volontà a sottopormi al trattamento con

EYLEA (Aflibercept)

OCCHIO DESTRO OCCHIO SINISTRO

Cognome e Nome

del paziente
in caso di paziente INTERDETTO. A fronte di paziente incapace
di fornire un consenso giuridicamente valido, le figure di riferimento sono il
Tutore (se il paziente è interdetto), ovvero, più frequentemente,
l'Amministratore di Sostegno purchè quest'ultimo abbia ricevuto precisa delega
da parte del Giudice Tutelare.

in stampatello __________________________________________

Data __________________

Firma del Paziente/tutore_____________________________

INIEZIONE DI FARMACI PER VIA INTRAVITREALE

Procedure e norme di asepsi

1) Indicazioni e controindicazioni (oculari e sistemiche) alla somministrazione

2) Accertamenti sistemici di routine (esami ematochimici, ECG, etc.)

3) Indagini strumentali specialistiche (OCT – FAG – IGA- etc)

4) Consegna dell’informazione al paziente; lettura e discussione con il paziente e firma del consenso

5) Antibiotico-profilassi 4/die i due giorni precedenti l’intervento (salvo diversa indicazione da segnalare)

6) Verifica che il paziente abbia assunto la terapia sistemica in uso e che non vi siano infezioni o infiammazioni oculari in corso.

7) Somministrazione di farmaci midriatici ed anestetici (Lidocaina 4%) sino al raggiungimento di una buona midriasi e valida anestesia

8) Preparazione del paziente e accesso alla sala operatoria o ambulatorio chirurgico dedicato in condizioni di minimo rischio di contaminazione sull’ambiente chirurgico

9) Preparazione del personale di sala operatoria o ambulatorio chirurgico dedicato e del chirurgo in condizioni di assente o minimo rischio di contaminazione dell’ambiente chirurgico.

10) Preparazione del paziente sul lettino operatorio (eventuale monitoraggio, etc.)

11) Disinfezione della cute perioculare e del sacco congiuntivale dell’occhio da trattare almeno per 3 minuti rispettivamente con povidone-iodine 10% e 5%.

12) Preparazione del farmaco da iniettare: i dati identificativi della fiala del farmaco iniettato vanno allegati al referto operatorio allegato alla Cartella Clinica applicando, se presente, l’adesivo con il codice a barre.

13) Apposizione di telino sterile e di blefarostato e del microscopio operatorio.

14) Ulteriore lavaggio con povidone-iodine 5% e ulteriore anestesia topica con Lidocaina 4% monouso varie volte se necessario.

15) Iniezione via pars plana a 3.5-4 mm. dal limbus possibilmente infero-temporalmente a bulbo chiuso con siringa dotata di ago 27-30G, di 0.05-1 ml. del farmaco (il dosaggio dipende dal farmaco utilizzato), previa marcatura con compasso del punto di iniezione.

16) Tamponamento del punto di iniezione con asciughino monouso imbevuto di soluzione di iodopovidone 5%.

17) Lavaggio oculare con soluzione iodata 5%.

18) Medicazione con collirio antibiotico e eventuale ipotonizzante oculare monouso (in alternativa Diamox) bendaggio e trasporto del paziente in sala attesa.

19) Visita del paziente prima della dimissione.

20) Proseguimento della terapia antibiotica per almeno 7-10 giorni e della eventuale terapia ipotonizzante oculare (Diamox) per 3 giorni.

21) Controllo 1°, 7° giorno dalla procedura e successivamente quando necessario.

ulteriori informazioni ed approfondimenti

http://www.ema.europa.eu/docs/it_IT/document_library/EPAR_-_Summary_for_the_public/human/002392/WC500135745.pdf

Data pubblicazione: 07 febbraio 2015