Identificato un meccanismo molecolare alla base della malattia di Alzheimer
Le proteine Tau e beta Amiloide (Aβ) giocano un ruolo cruciale nella malattia di Alzheimer e nella sua progressione per cui la ricerca, nell’intento di individuare potenziali strategie terapeutiche, è sempre più focalizzata ad investigare il meccanismo con cui esse contribuiscono alla neuro-degenerazione peculiare di questa malattia da cui, solo in Italia, risultano affetti oltre due milioni di individui. Un dato incontrovertibile ed acquisito da anni nella patogenesi del disturbo cognitivo è rappresentato dalla disfunzione delle sinapsi.
Per agevolare la comprensione dei risultati di una importante ricerca italiana, condotta dall’Istituto Superiore di Sanità in collaborazione con l’IRCCS San Raffaele di Roma, fa d’uopo illustrare brevemente quale sia la fisiopatologia delle sinapsi.
Come funzionano le sinapsi?
Nel cervello umano ci sono centinaia di bilioni di neuroni, connessi l’uno all’altro da centinaia di trilioni di punti di contatto che sono appunto le sinapsi, che nella loro complessa architettura contengono circa 2000 proteine che possono reclutare e organizzare una rete di interazioni proteiche nel punto di contatto fra due neuroni, ossia nella fessura sinaptica, il cui effetto finale è la stimolazione del neurone.
Ciò può avvenire legando altre molecole, riconosciute come specifici partner, oppure generando una impalcatura in cui una terza proteina può interagire. Da questo si desume che la normale funzionalità delle sinapsi dipende da un corretto e regolare funzionamento di questa rete di interazioni proteiche nel loro interno.
Il meccanismo molecolare alla base dell'Alzheimer: lo studio
Lo studio The DNA repair protein DNA-PKcs modulates synaptic plasticity via PSD-95 phosphorylation and stability [1] ha dimostrato che la protein-chinasi DNA-PKcs (DNA-dependent protein kinase catalytic subunit) gioca un ruolo cruciale nella riparazione delle rotture del DNA.
Le protein-chinasi modificano altre proteine aggiungendo ad esse un gruppo fosfato, cioè per fosforilazione, che è una particolare modificazione della struttura della proteina, e per questo motivo ricoprono un ruolo centrale nel processo di trasduzione del segnale e delle risposte.
Gli autori dello studio hanno dimostrato che nelle sinapsi la DNA-PKcs è responsabile della fosforilazione di PSD-95, che è una proteina PDZ (PDZ acronimo delle prime tre proteine del dominio: Post-Synaptic, Drosophila e Zonula) e che sulla corteccia cerebrale di individui affetti da malattia di Alzheimer i livelli della proteina DNA-PKcs sono significativamente diminuiti rispetto ai controlli con una ridotta capacità di riparazione del DNA danneggiato dall’accumulo del peptide beta-Amiloide (Aβ), cui consegue una disfunzione delle sinapsi e della trasmissione dei segnali.
Questi risultati evidenziano l’esistenza di una relazione causale nell’accumulo del peptide Aβ, che causa l’inattivazione della DNA-PKcs, in quanto ciò compromette la riparazione del DNA cui consegue una disfunzione nella trasmissione sinaptica e del potenziamento a lungo termine (long term potentiation, LTP) nella regione CA1 dell’ippocampo, meccanismo che è alla base della perdita di memoria.
Secondo la ricercatrice Daniela Merlo, i risultati di questo studio aprono un nuovo scenario nella interpretazione patogenetica della malattia di Alzheimer, identificando nella mancata attività della DNA-PKcs sull’integrità di PSD-95 nuovi target passibili di essere modulati farmacologicamente, strategia che potrebbero avere un significativo ed importante impatto terapeutico sulla disfunzione delle sinapsi e sui conseguenti deficit cognitivi.
Fonti
- EMBO Rep (2024) 25: 3707 – 3737 https://doi.org/10.1038/s44319-024-00198-3
