Identificato nella pelle un potenziale biomarker per la diagnosi precoce di SLA

La Sclerosi Laterale Amiotrofica (SLA), malattia neurodegenerativa che colpisce i neuroni di moto sia centrali a livello della corteccia cerebrale (1° motoneurone), sia periferici (2º motoneurone) nel tronco dell’encefalo e nel midollo spinale, fu così denominata nel 1874 dal grande neurologo francese Jean-Martin Charcot ed è anche nota come malattia di Lou Gehrig, giocatore di baseball che stabilì uno dei record più significativi nella storia di questo sport, giocando per 2130 partite consecutive dal suo esordio fino al suo ritiro nel 1939, causato da questa malattia.

Come si manifesta la SLA?

Le manifestazioni di questa malattia appaiono quando la degenerazione dei motoneuroni è in uno stadio avanzato e sono contrassegnate inizialmente da brevi contrazioni (mioclonie), crampi e spasmi e dallo sviluppo di progressiva debolezza muscolare, che causa difficoltà nella deambulazione e nel condurre le normali attività della vita quotidiana, sino alle paralisi con atrofia muscolare, che diventano fatali per il paziente quando interessano il diaframma ed i muscoli intercostali.

A tutt’oggi non è stata scoperta nessuna cura definitiva che possa contrastare la progressione dei sintomi della SLA e gli sforzi della ricerca in tutto il mondo puntano a determinare quali meccanismi molecolari innescano questa patologia degenerativa per individuare possibili scenari terapeutici. 

Cosa dicono gli ultimi studi?

I Ricercatori dell'Istituto Mario Negri hanno scoperto che la proteina TDP-43, che interviene nella regolazione del metabolismo dell’RNA, quando non è sottoposta alla regolazione funzionale da parte dell’enzima ciclofillina A (PPIA), presente in gran quantità a livello dei neuroni, causa un accumulo di aggregati proteici capace di indurre una patologia neurodegenerativa che è caratterizzata da sintomi tipici della SLA. Nei motoneuroni sani la TDP-43 è presente nel nucleo mentre quando è in atto il processo degenerativo patognomonico della SLA la proteina è rilasciata nel citoplasma nel 97% dei soggetti affetti da questa malattia.

La ricerca Phosphorylated TDP-43 aggregates in peripheral motor nerves of patients with amyotrophic lateral sclerosis, pubblicata da Nilo Riva il 25 Gennaio 2022 su Brain [1] evidenzia come l’accumulo di aggregati di pTDP-43 nel citoplasma dei motoneuroni costituisca il marchio della SLA anche molto prima che inizi il processo degenerativo.

Lo studio ha confermato il potenziale diagnostico della proteina TDP-43, che costituisce pertanto un biomarker specifico per la individuazione precoce di SLA e di cui se ne può rilevare la presenza nelle cellule del sistema nervoso periferico eseguendo la biopsia del nervo periferico motorio. Per il fatto che effettuare in fase diagnostica biopsie sul tessuto nervoso non sia molto pratico e poiché questa proteina è rinvenibile nell’ambito del nucleo di tutte le cellule del corpo, i ricercatori hanno indagato se in pazienti con SLA si verifichi il medesimo accumulo di TDP-43 anche nelle cellule del derma.

Un gruppo di ricerca dell’Istituto di Neuroscienze dell’Università Autonoma di Barcellona guidato da Mireia Herrando-Grabulosa e Xavier Navarro, ha di recente pubblicato il lavoro TDP-43 Cytoplasmic Translocation in the Skin Fibroblasts of ALS Patients [2] in cui viene riferito che attraverso biopsie del derma di 44 pazienti (età media 66 anni) affetti da SLA è stata identificata nel citoplasma dei fibroblasti la proteina TDP-43, che invece nel gruppo di controllo di soggetti sani era presente nel nucleo ed altrettanto nel gruppo di controllo neurologico (6 donne e 4 uomini, età media 59 anni) costituito da 5 pazienti affetti da Parkinson e 5 da Sclerosi Multipla. L’anomalia è stata riscontrata all’incirca in una cellula del derma ogni 4 (24.1%) dei soggetti affetti da SLA, consentendo in tal modo di determinare un teorico cutoff point per porre la diagnosi.

Questi risultati aprono una via promettente per consentire una diagnosi precoce di SLA, assumendo che la TDP-43 sia presente nei fibroblasti del derma in uno stadio pre-sintomatico, ossia prima che si rendano evidenti le manifestazioni motorie iniziali, fattore di notevole rilevanza nei soggetti con storia familiare di SLA e che hanno mutazioni genetiche che predispongono alla malattia o nei casi di diagnosi difficile. Tuttavia ulteriori studi sono necessari e con casistiche più vaste di pazienti prima di rendere questa metodica di utilizzo clinico pratico.

Per approfondire:Compreso il meccanismo che causa la SLA

Fonti:

1. Volume 145, Issue 1, January 2022, Pages 276–284, https://doi.org/10.1093/brain/awab285
2. Cells 2022, 11(2),209; https://doi.org/10.3390/cells11020209