Novità off-label per la terapia dell’emicrania

Con il concetto di off-label si intende l'impiego nella pratica clinica di farmaci al di fuori delle patologie indicate sul foglietto illustrativo. Ad esempio, il gabapentin, farmaco approvato per la terapia dell'epilessia, viene abitualmente prescritto per il trattamento di varie forme di neuropatia e di dolore neuropatico. Va detto che una tale prescrizione avviene nei casi in cui l'impiego off-label del farmaco sia conforme a lavori apparsi su pubblicazioni scientifiche accreditate in campo internazionale.

Il lavoro Role of Memantine in the Prophylactic Treatment of Episodic Migraine, di recente pubblicato da Vinita M. Mistry e Coll. (1) consiste in una revisione sistematica degli studi sinora pubblicati su Pubmed dal Dicembre 2020, concernenti la valutazione dell’utilizzo off-label della memantina per la profilassi dell’emicrania.

Trattamento dell'emicrania: efficacia ed effetti collaterali

L’emicrania con aura, così come l'emicrania senza aura, è classificata dalla International Classification of Headache Disorders come cronica (> 15 giorni/mese) o episodica (< 15 giorni).

Di norma si adotta un trattamento acuto per gli attacchi di emicrania e, se l’incidenza degli episodi è superiore a 4 /mese, si ricorre ad un trattamento profilattico con impiego off-label di farmaci anti-epilettici, betabloccanti, triptani e tossina bolutinica, che sebbene efficaci spesso non sono tollerati per i loro effetti avversi.

Recenti ricerche cliniche hanno individuato nel liquor cerebrospinale dei pazienti affetti da emicrania un eccesso di acido glutammico, neurotrasmettitore eccitatorio che si lega ai recettori NMDA (N-metil-D-aspartato), reperto che getta luce nuova sulla fisiopatologia degli episodi emicranici che conseguirebbero ad una ipereccitabilità corticale, da cui deriva l’attivazione del complesso trigemino-vascolare.

Sulla scorta di questa scoperta, si è considerato l’acido glutammico come un potenziale target nella terapia profilattica dell’emicrania e si sono studiati gli effetti dell’utilizzo off-label della memantina, che essendo un antagonista non-competitivo del recettore glutaminergico NMDA riduce l’ipereccitabilità neuronale. Alla luce di questo nuovo meccanismo la memantina, correntemente adoperata per la terapia dell’Alzheimer, potrebbe diventare una opzione per il trattamento dell’emicrania anche per il suo basso rischio di effetti avversi.

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Dalla revisione della Letteratura sull’argomento emergono molteplici studi, di cui citiamo quello di 12 settimane condotto da Bigal et al. su 28 pazienti (75% donne, età media 43.5 anni), che presentavano da 8 a 14 episodi di emicrania/mese (inclusi episodi di cefalea tensiva) e che non rispondevano ai tradizionali farmaci profilattici (il 51.8% ne utilizzava più di due), cui è stata somministrata una dose iniziale di memantina di 10 mg aumentata a 20 mg il mese successivo.

Attraverso il calendario della cefalea si è rilevata una significativa riduzione (p < 0.01) rispetto al numero di episodi al baseline a partire dalla settimana 8 e che è progredita sino alla settimana 12 di endpoint. Inoltre, lo score di disabilità, valutato con il MIDAS (Migraine Disability Assessment Scale) relativo agli attacchi severi era significativamente ridotto (31.3 ± 17.0 vs. 52 ± 22.4, p = 0.01).

Analoghi risultati nel trial di 12 settimane controllato e randomizzato (n = 25 con 10 mg di memantina, n = 27 con placebo) condotto da Noruzzadeh et al. su 52 soggetti (77% donne, età media 34.8 anni), che ha mostrato nel gruppo con memantina una significativa riduzione nei giorni di emicrania (1.9 ± 0.3 vs. 3.6 ± 0.3, p < 0.001) ed inoltre una riduzione di almeno una categoria dello score MIDAS nell’84% dei pazienti, in parallelo con miglioramento della qualità di vita. Nessun paziente del gruppo memantina è uscito dallo studio per l’occorrenza di effetti collaterali.

Altri trial clinici suggeriscono analogamente l’efficacia della memantina, a dosaggi variabili da 5 a 20 mg/die, nel ridurre dopo una media di 8 settimane di almeno il 50% la frequenza e l’intensità degli attacchi dell’emicrania episodica, nonché bassa incidenza di effetti collaterali.

In conclusione, sulla base dei dati sinora disponibili emerge che la memantina, che agisce sul meccanismo fisiopatologico dell’emicrania, costituisca un’opzione terapeutica efficace nei soggetti con mancata risposta o intolleranza ai tradizionali farmaci anti-emicranici, anche se sia necessario valutarne ulteriormente l’efficacia long-term attraverso più vasti trial controllati e randomizzati.