Compreso il meccanismo che causa la SLA
E’ necessaria una sintetica premessa di biologia cellulare per comprendere il significato di questo articolo. Le cellule del Sistema Nervoso Centrale provvedono allo smaltimento dei prodotti di rifiuto del loro catabolismo attraverso un sistema affidato ai corpuscoli intra-cellulari detti lisosomi. Perché questi organuli possano essere correttamente costruiti ed esplicare la loro funzione è necessaria nella loro costituzione la presenza di una proteina alla cui sintesi è devoluto il gene C9 (più correttamente definito come C9ORF72). Se si verifica una mutazione del gene C9 ne consegue una limitata formazione di lisosomi e quindi si accumulano proteine citotossiche che sono eccitate in modo abnorme dal neurotrasmettitore glutammato tanto da determinare il fenomeno conosciuto come “eccitazione tossica” (excitotoxicity) che innesca una reazione a catena che causa un danno cellulare irreversibile e la morte cellulare. Da quanto si è detto si desume che una mutazione a carico del gene C9 diviene causa di un aumentato rischio di malattie neuro-degenerative. Uno studio pubblicato sulla Rivista Neuron (Vol. 72, Issue 2, p 257-268, 20 Ottobre 2011) giungeva alla conclusione che una mutazione genetica fosse la causa più comune sia della sclerosi laterale amiotrofica (SLA) sia della demenza frontotemporale (FTD), dato che a essi si può far risalire almeno un terzo di tutti i casi familiari di SLA e FTD all'interno della popolazione europea.
Sul dato acquisito che SLA e FTD siano riconducibili a ridotta capacità dei neuroni di liberarsi delle sostanze tossiche per riduzione dell’attività dei lisosomi (cellular janitors) dovuta a mutazione del gene C9, è stato condotto uno studio da Shaoyu Sebastian Lin e Justin Ichida presso la Keck School of Medicine e la New York Stem Cell Foundation pubblicato il 12. Febbraio. 2018 su Nature Medicine.
Per comprendere a fondo il meccanismo con cui una quantità insufficiente di lisosomi causi un accumulo di detriti tossici che causa la morte del motoneurone, i ricercatori hanno preso campioni di sangue da pazienti affetti da SLA, con documentata mutazione del gene C9, e campioni di sangue da individui sani. Con la tecnica di editing genetico Crispr/Cas9 (acronimo di clustered regularly interspaced short palindromic repeats e dal nome della proteina Cas9 associata al Crispr), che è uno strumento multiuso con cui si possono modificare tutti i geni che si vogliono, hanno riprogrammato queste cellule trasformandole in motoneuroni. Successivamente, nelle cellule provenienti da individui sani hanno cancellato il gene C9.
Questi motoneuroni sia di pazienti SLA che di individui sani senza il gene C9 mostravano insufficiente formazione della proteina legata all’attività del gene C9 e necessaria per la struttura dei lisosomi.
A questo punto, i Ricercatori hanno aggiunto alle colture cellulari la proteina la cui sintesi è indotta dal gene C9 ed hanno constatato assenza di degenerazione. Sulla scorta di questa scoperta sui meccanismi cellulari alla base della degenerazione dei neuroni nelle forme genetiche di SLA e FTD, che individua il ruolo chiave del sistema lisosomiale C9-dipendente, i Ricercatori hanno cominciato a saggiare in vitro migliaia di potenziali farmaci che mostrino attività sui lisosomi, per individuare quelli in grado di rallentare o bloccare la degenerazione dei motoneuroni dapprima in laboratorio nelle capsule di Petri per poterne poi valutare gli effetti sui pazienti.
La SLA o malattia di Lou Gehrig è una malattia progressiva ed attualmente incurabile, che colpisce oggi circa 200 mila persone in tutto il mondo (in Italia ne sono affetti 3500 individui con circa 1000 nuovi casi l’anno), ma il cui numero secondo uno studio pubblicato su Nature nel 2040 potrebbe arrivare a oltre 370mila.
Per approfondire:SLA: un nuovo farmaco per rallentare la malattia
