Tutto sulla sarcoidosi

La Sarcoidosi, nota anche col nome di malattia di Besnier Boeck Shauman, è una malattia idiopatica multisistemica che interessa i tessuti connettivi, che insorge di solito tra i 20 e i 40 anni di età; è caratterizzata dalla formazione di granulomi, formazioni cellulari localizzate ed infiltranti, non necrotizzanti e non caseosi, nella cui composizione si riscontra un'alta percentuale di tessuto fibrotico. E’ una patologia che può colpire potenzialmente qualsiasi organo, ma che di fatto interessa prevalentemente i polmoni ed i linfonodi e che può presentarsi in forme più o meno gravi.

Epidemiologia

La malattia, considerata rara, colpisce persone di tutti i gruppi razziali ed etnici e si distribuisce equamente tra donne e uomini di etnia bianca; colpisce invece circa il doppio delle donne rispetto ai maschi di etnia nera. La malattia non è contagiosa e non è geneticamente trasmissibile; si può manifestare a tutte le età, anche se di solito esordisce prima dei 50 anni, con un picco di incidenza tra i 20 e i 40 anni e nelle donne in menopausa. L'incidenza della sarcoidosi varia ampiamente in tutto il mondo, probabilmente a causa di differenze di esposizioni ambientali, metodi di sorveglianza e predisposizione genetica. Non sembra incidere lo status socio-economico, anche se basso reddito e ostacoli finanziari, sono associati a rilievo di forme generalmente ad evoluzione severa.

La più alta incidenza annuale è stata osservata nei paesi dell'Europa settentrionale ( 5-40 casi ogni 100.000 persone ). In Giappone l'incidenza annuale è di 1-2 casi per 100.000 persone, con picchi nella terza decade di vita. L'incidenza annuale tra i neri americani è circa tre volte quella dei bianchi americani, con un picco nella quarta decade di vita ( 35,5 casi per 100.000 vs 10,9 per 100.000). In Italia l'incidenza si attesta intorno ai 10 casi ogni 100.000 abitanti.

Tutti gli organi possono essere colpiti; di solito la malattia esordisce con danno a carico di polmoni e linfonodi, che rappresentano i bersagli d'elezione. Altri organi interessati sono la cute, gli occhi, il cervello, i reni, il fegato, il midollo spinale e il cuore.

La prognosi è generalmente favorevole. La mortalità è piuttosto contenuta, attestandosi mediamente intorno al 5-10%. Le forme con prognosi sfavorevole sono essenzialmente le forme a localizzazione polmonare, cardiaca o quelle che colpiscono il sistema nervoso centrale. In particolar modo pericolose sono le forme che interessano il cuore, in cui i granulomi infiltrano il muscolo cardiaco e possono provocare una insufficienza cardiaca. Allo stesso modo, anche le forme polmonari cronicizzate, possono indurre, allo stadio terminale, un’ insufficienza respiratoria che può determinare l’exitus.

Cause

Nonostante la patologia sia nota da oltre un secolo, la sua eziologia è sconosciuta. Sono state avanzate varie ipotesi su diverse cause e fattori scatenanti, ma ad oggi, tali ipotesi, sono lontane dall'essere dimostrate. Gli stimoli che innescano la reazione infiammatoria non sono stati individuati con certezza, anche se si sospetta il coinvolgimento di sostanze che provengono dall'ambiente esterno.

Alcuni studi segnalano l’associazione della sarcoidosi con l’esposizione a sostanze irritanti (emissioni di stufe a legna, particelle inorganiche , insetticidi, muffe, metalli). Studi immunologici fanno emergere una stretta associazione della malattia con infezioni batteriche o virali: numerosi in particolare numerosi studi hanno segnalato in pazienti affetti da sarcoidosi il rilievo di anticorpi anti antigeni tubercolari, anti herpes ed anti EBV. Studi osservazionali ed epidemiologici evidenziano un aumento dell’incidenza in pazienti in terapia con interferone ed alcuni antipertensivi ed è emerso che i figli di genitori affetti dalla malattia sono cinque volte più esposti dei figli di soggetti sani. Infine, diversi studi genetici hanno fatto rilevare varie associazioni tra la malattia ed antigeni del sistema HLA, geni e loci cromosomici.

Sulla base delle molteplici segnalazioni sui fattori di rischio ambientali segnalati fino ad oggi, appare verosimile che il processo infiammatorio alla base del processo patologico della sarcoidosi, sia il risultato finale di una risposta immunitaria innescata dall’interazione tra fattori ambientali ubiquitari che agiscono su un substrato genetico predisponente.

Immunopatogenesi

Lo sviluppo e l'accumulo di granulomi costituisce l' anomalia fondamentale nella sarcoidosi.
In linea generale, i granulomi sono agglomerati di cellule del sistema immunitario (macrofagi, cellule epitelioidi, linfociti ) che, all’interno di organi e/o tessuti, tendono a limitare vari agenti patogeni e la conseguente infiammazione, al fine di proteggere i tessuti circostanti . Tali agglomerati acquisiscono, a causa di stimolazione citochinica, capacità secretiva e battericida, perdono parte della loro capacità fagocitica e tendono a fondersi per formare cellule giganti multinucleate; tali agglomerati, con la successiva sovrapposizione di fibroblasti e collagene, creanoin ultima analisi una vera e propria barriera al diffondersi ai tessuti circostanti dei patogeni stessi. Non sembra che il granuloma provochi danni da rilascio di mediatori e gli eventi patologici della malattia sono esclusivamente conseguenza della compressione e dell’ alterazione dell'architettura tissutale determinata dal granuloma stesso.

Sintomi

La sarcoidosi può presentarsi in modo del tutto subdolo o può altresì manifestarsi in modo acuto e successivamente assumere carattere di cronicità. Essendo una patologia multisistemica, può interessare diversi organi ed apparati e la sintomatologia varia quindi in relazione ad essi.
Alcuni segni e sintomi della malattia sono generalmente presenti in quasi tutti i casi: febbre, malessere generale, inappetenza, perdita di peso, affaticamento, dolore e tumefazione articolare ed ovviamente il rilievo di granulomi. Questi ultimi sono il segno distintivo della patologia e sono sempre presenti, fatta esclusione per le forme asintomatiche che riguardano solo il 5% dei casi.
I polmoni risultano coinvolti in oltre il 90% dei casi ; anche la cute è praticamente sempre coinvolta e si presenta infiammata ed arrossata nelle aree interessate dai granulomi. Molto spesso sono interessati i linfonodi del collo, i linfonodi sovraclaveari, ascellari ed inguinali che si presentano dolenti e tumefatti.
Più raramente si riscontra fotofobia, iperemia congiuntivale ed offuscamento della vista.
Possibile complicanza grave della malattia è l’interessamento del sistema nervoso centrale che può indurre anche una paralisi transitoria dei nervi cranici (di solito il VII nervo cranico). L'insufficienza cardiaca e/o respiratoria può essere invece il risultato di una cronicizzazione della patologia.

Altri segni o sintomi dipendono direttamente dagli organi colpiti; è stata proposta una classificazione della sarcoidosi in riferimento agli organi/apparati interessati: sarcoidosi articolare o muscolare, sarcoidosi cardiaca, cutanea, epatica, splenica.

NB: E’ descritta una variante della malattia, conosciuta come Sindrome di Lofgren, che è una forma acuta di sarcoidosi caratterizzata da febbre, artrite, eritema nodoso agli arti inferiori ed adenopatia ilare bilaterale che si verifica nel 10-35 % dei pazienti; tale forma tende a regredire all'improvviso e rapidamente. Questa variante acuta della malattia si presenta in modo diverso negli uomini e nelle donne: l’eritema nodoso si osserva prevalentemente nelle donne con marcata infiammazione articolare della caviglia mentre l’artrite senza eritema nodoso è più comune negli uomini.

Diagnosi

La diagnosi di sarcoidosi è definita sulla base di risultati clinici e radiologici compatibili, supportati da evidenza istologica in uno o più organi di granulomi epitelioidi in assenza di patogeni noti. Una diagnosi di sarcoidosi è ragionevolmente certa , senza biopsia, solo nei pazienti che presentano la sindrome di Löfgren . In tutti gli altri casi è fondamentale un campione bioptico di lesione dell’organo più facilmente raggiungibile (pelle, linfonodi periferici, ghiandole lacrimali).
La diagnosi per certi versi può risultare piuttosto difficoltosa e la malattia viene spesso evidenziata per caso in seguito ad esami radiologici di screening. Nel 10% dei casi la malattia si presenta in assenza di coinvolgimento polmonare o con infiltrati polmonari in assenza di linfoadenopatia (15% dei casi). In quasi la metà dei casi vi è rilievo di linfoadenopatia dell'ilo anche in concomitanza di infiltrati polmonari: tali forme sono di solito le forme più gravi.
Il semplice sospetto di sarcoidosi impone l'espletamento di tutta una serie di esami e indagini mediche. Senza uno studio clinico, laboratoristico e strumentale completo, la sarcoidosi rimane una diagnosi di esclusione.
L’esame obiettivo come sempre è di fondamentale importanza (rilievo di modifiche auscultatorie al torace, rilievo di linfonodi e/o di lesioni cutanee ). Possono rendersi necessarie prove di funzionalità respiratoria o esami radiologici convenzionali e/o TC; emogasanalisi , analisi dei livelli sierici dell'ACE (uso controverso), scintigrafia e PET, broncoscopia con lavaggio bronco-alveolare, biopsia lesionale, nonché dosaggio della dipeptidil-carbossipeptidasi (enzima considerato marker biologico specifico della malattia in fase attiva). Discusso e comunque non più utilizzato per vari motivi è il test di Siltzbach Kveim (oltre alla possibilità di numerosi falsi positivi, non esistono preparazioni commerciali disponibili dell'antigene e l'uso di estratti di tessuti umani per scopi clinici presenta molti vincoli).
Dopo la diagnosi, vengono effettuati esami di secondo livello volti a rilevare o ad escludere eventuali interessamenti di altri organi. Questi esami solitamente includono una visita oculistica, un ecocardiogramma e una ecografia addominale.
L'evoluzione clinica è variabile: i sintomi iniziali possono regredire spontaneamente e del tutto nell'arco di qualche anno, oppure aggravarsi, cronicizzarsi o estendersi ad altri organi. Infine la malattia può recidivare anche a distanza di anni dopo l'avvenuta remissione.
Circa un terzo dei pazienti ha una regressione entro i 3 anni successivi alla comparsa dei primi sintomi; in due terzi dei casi la malattia entra in fase remissiva entro 10 anni. I sintomi recidivano in circa il 5% dei pazienti. Un terzo dei soggetti sviluppa lesioni permanenti più o meno gravi.

Prevenzione

Dal momento che le cause reali risultano sconosciute, qualsiasi tipo di prevenzione risulta essere necessariamente a carattere cautelativo generico e aspecifico.

Terapia

L'obiettivo della terapia è quello di limitare la reazione infiammatoria e di conseguenza ridurre la formazione di granulomi. Nelle forme lievi e circoscritte la terapia non è strettamente necessaria e spesso si limita alla somministrazione di corticosteroidi per ridurre la risposta infiammatoria. Nei pazienti con forme di sarcoidosi sistemica e nel caso di pazienti non responders agli steroidi, si può ricorrere all’uso di melatonina (vantaggi dubbi), ciclosporina o farmaci citotossici come metotrexate e ciclofosfamide. Altre sostanze utilizzate sono antimicrobici come l’idrossiclorochina e farmaci inibitori del fattore di necrosi tissutale alfa come l’infliximab. Da non dimenticare
i FANS per il controllo del dolore associato alla sarcoidosi.
Alcuni di questi farmaci possono essere utilizzati in terapia combinata o in alternativa gli uni agli altri. Il trattamento va seguito solitamente per alcuni mesi.
Le forme oculari, polmonari, cardiache e del sistema nervoso centrale possono richiedere eventualmente interventi specifici (chirurgici e non).
Anche in assenza di sintomi, dopo una diagnosi di sarcoidosi, è necessario sottoporsi a controlli periodici regolari per escludere qualsiasi aggravamento della malattia.

Prognosi

La prognosi è in genere piuttosto favorevole nelle forme acute o subacute, mentre una maggiore cautela va riservata alle forme croniche per le complicanze che si possono presentare nel tempo. Nella maggior parte dei casi i granulomi regrediscono spontaneamente fino a scomparire del tutto nell'arco di due o tre anni. Tuttavia, in una esigua percentuale di casi, la malattia cronicizza e causa fibrosi nei tessuti interessati. Quando l'organo colpito è il cuore, il danno può rivelarsi irreversibile e il decorso della malattia può essere fatale. Va detto però che questi casi in genere sono comunque rari e la gran parte dei pazienti conduce una vita sostanzialmente normale: il 60% di essi recupera autonomamente, il 30% ha un danno permanente e solo il 10% presenta danni gravi, talvolta letali.

Una condizione di sarcoidosi cronica evolutiva interessa una piccola minoranza di pazienti: in questi casi si sviluppa fibrosi a livello polmonare, complicazioni cardiache o lupus pernio, una lesione cutanea grave. La terapia con cortisonici può dare effetti collaterali indesiderati, ma in genere limitati nel tempo e nella gravità; adeguamenti terapeutici vanno presi in considerazione in concomitanza di diabete mellito o osteoporosi. Le pazienti in stato di gravidanza devono ovviamente essere seguite con particolare attenzione da specialisti; tuttavia si è notato che la malattia tende a regredire in gravidanza.

Conclusioni

La convivenza con la malattia, una volta diagnosticata e trattata, risulta abbastanza agevole e non è ritenuta patologia invalidante. La diagnosi di sarcoidosi necessita comunque dell'adozione di un regime di vita salutare.
La ricerca scientifica è in corso e numerosi nuovi farmaci saranno disponibili a breve per il trattamento di questa patologia. E' opportuno che i pazienti affetti dalla malattia siano comunque seguiti in centri specializzati.

Per tutte le problematiche connesse alla patologia, per i pazienti e per le famiglie che si trovano spesso in una condizione di disinformazione, è sorta recentemente l'ACSI (Amici Contro la Sarcoidosi Italia) con l'obiettivo dichiarato di "fare qualcosa di nuovo e concreto". L'Associazione è costituita da persone affette da sarcoidosi, familiari e medici coinvolti nei trattamenti e nella ricerca e agisce attivamente per dare supporto informativo, sociale, medico e infermieristico a chi è affetto da questa patologia. 

Revisione scientifica

Dr. Valerio Langella, Allergologo- immunologo,  perfezionato in Pneumologia.

Articolo pubblicato il 10/05/2014